Ciascuna quantità di polvere per inalazione pre-dosata
(un alveolo) contiene 5 mg di zanamivir.
Ciascuna inalazione erogata (la quantità rilasciata
dall’inalatore del Diskhaler), contiene 3,6 mg di
zanamivir.
- [Vedi Indice]
Relenza è indicato per il trattamento
dell’influenza, sostenuta sia da virus di tipo A che di
tipo B, negliadulti e adolescenti di età uguale o maggiore
di 12 anni, che manifestano i sintomi tipici dell’influenza
in presenza di� influenza circolante nella� comunità.
�
Pazienti con compromissione renale o epatica:
Non viene richiesta alcuna modifica della posologia (Vedi 5.2
Proprietà farmacocinetiche).
Pazienti anziani:
Non viene richiesta alcuna modifica della posologia (Vedi 5.2
Proprietà farmacocinetiche).
I farmaci somministrati per inalazione, ad esempio i
medicinali per la cura dell’asma, devono essere inalati
prima della somministrazione di Relenza (vedi sezione 4.4.).
�
Ipersensibilità nota ad ogni componente della
preparazione.
�
Il trattamento deve iniziare il più presto possibile,
entro 48 ore dopo l’insorgenza dei sintomi.
Relenza va somministrato per via inalatoria orale utilizzando
l’apposito inalatore “Diskhaler” fornito con
laconfezione. Per ogni inalazione deve essere usato un
alveolo.
La dose raccomandata di Relenza è di 2 inalazioni (2 x
5 mg) due volte al giorno per 5 giorni, per un totale di� 20 mg
al giorno di dose inalata
A causa del limitato numero di pazienti con asma grave o con
altre malattie respiratorie croniche, pazienti con malattie
croniche instabili o pazienti immunocompromessi (vedi sezione
5.1) che sono stati trattati, non è stato possibile
dimostrare l'efficacia e la sicurezza di� Relenza in questi
gruppi.�� L’esperienza clinica nei pazienti anziani
è limitata (vedi sezione 5.1).
Sono stati riportati casi rarissimi di pazienti in trattamento
con Relenza che hanno avuto broncospasmo e/o peggioramento anche
acuto e/o grave della funzione respiratoria.
Alcuni di questi pazienti non avevano precedenti di malattie
respiratorie. I pazienti che manifestano tali reazioni devono
sospendere Relenza ed immediatamente richiedere il consiglio del
medico.
A causa della limitata esperienza, i pazienti con asma grave�
richiedono un'attenta valutazione del rischio in relazione al
beneficio atteso e Relenza non deve essere somministrato senza
che siano disponibili� un attento controllo medico� e adeguati
strumenti clinici� in caso di broncocostrizione. Nei pazienti con
asma persistente e grave broncopneumopatia cronica ostruttiva
(BPCO) la gestione della malattia di base deve essere ottimizzata
durante la terapia con Relenza.
Nel caso zanamivir sia considerato appropriato per� pazienti
con asma o broncopneumopatia cronica ostruttiva, il paziente deve
essere informato del potenziale rischio di broncospasmo con
Relenza e deve avere a disposizione un broncodilatatore a rapida
insorgenza di azione.
I pazienti in terapia di mantenimento con broncodilatatori
devono essere avvertiti di usare il loro broncodilatatore prima
di assumere zanamivir (vedi sezione 4.2.).
�
Zanamivir non si lega alle proteine plasmatiche e non è
metabolizzato o modificato a livello epatico.
Sono improbabili interazioni clinicamente significative con
altri farmaci.
Zanamivir, somministrato per 28 giorni, non riduce la risposta
immunitaria protettiva al vaccino dell’influenza.
�
Gravidanza
Non è stata stabilita la sicurezza dell’impiego
di Relenza durante la gravidanza.
Nei ratti e nei conigli, zanamivir ha dimostrato di
attraversare la placenta. Alti dosaggi di zanamivir non erano
associati con malformazioni nei ratti e nei conigli e sono state
riportate solo alterazioni minori.
Il rischio potenziale per l’uomo è
sconosciuto.
Relenza non deve essere somministrato in gravidanza a meno che
il beneficio atteso per la madre non superi ogni possibile
rischio per il feto.
Allattamento
Nel ratto è stato dimostrato che zanamivir viene
secreto nel latte. Tuttavia non si hanno informazioni sulla
secrezione nel latte materno umano.
Non si raccomanda l’uso di zanamivir nelle madri che
allattano al seno.
�
Non noti
�
Dati dagli studi clinici
Gli eventi avversi più frequentemente riportati� come
segni e sintomi nasali, cefalea, sintomi gastro-intestinali,
infezioni dell'orecchio, del naso e della gola,� bronchite e
tosse si sono verificati con la medesima frequenza sia nei
soggetti trattati con Relenza che in quelli trattati con
placebo.
Negli studi di trattamento il 38% di coloro che ricevevano
placebo ha riportato un evento avverso durante il trattamento in
confronto con il 33% di coloro che ricevevano zanamivir. La
natura degli eventi avversi riportati più frequentemente
negli studi clinici (ad una frequenza fino al 4%) come segni e
sintomi nasali, cefalea, sintomi gastro-intestinali, bronchite e
tosse, è tipica delle manifestazioni dell’influenza.
La percentuale di pazienti che ha riportato eventi avversi
considerati in relazione con il trattamento, era simile sia nei
soggetti trattati con zanamivir che in quelli trattati con
placebo (13% e 11% rispettivamente).
In uno studio di trattamento in pazienti con asma di
entità prevalentemente lieve/moderata e/o
Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO), la natura e la
frequenza degli eventi avversi è risultata simile tra i
gruppi di trattamento (il 42% di coloro che ricevevano placebo ha
riportato un evento avverso durante il trattamento in confronto
con il 38% di coloro che ricevevano zanamivir). Gli eventi
avversi più frequentemente riportati erano riferiti alle
basse vie respiratorie, a orecchio, naso e gola (comprendenti
asma, bronchite e sinusite). Riguardo a ciò, il profilo
degli eventi avversi di coloro che ricevevano sia placebo che
zanamivir era differente rispetto agli adulti altrimenti sani. La
percentuale di pazienti che ha riportato eventi avversi
considerati in relazione con il trattamento, è risultata
simile� sia nei soggetti trattati con zanamivir che in quelli
trattati con placebo (9%).
Dati post-marketing
Sono stati riportati rari casi di pazienti con pre-esistenti
malattie respiratorie (asma, BPCO) e casi rarissimi di pazienti
senza una pre-esistente malattia respiratoria in cui si è
manifestato broncospasmo acuto e/o grave peggioramento della
funzione respiratoria dopo l'uso di zanamivir (vedi sezione
4.4).
Varie:
Rarissimi: ����������� edema facciale e orofaringeo
Respiratorio:
Rarissimi: ����������� broncospasmo, dispnea, senso di
restringimento o costrizione della gola
Pelle:
Rarissimi: ����������� rash, orticaria
�
Un sovradosaggio accidentale è improbabile a causa
delle limitazioni fisiche imposte dalla somministrazione
inalatoria, e della scarsa biodisponibilità orale (2-3%)
di zanamivir. Sono state somministrate per inalazione orale
(mediante un nebulizzatore) dosi di zanamivir fino a 64 mg/die
(circa 3 volte la dose massima giornaliera raccomandata) senza
che si siano manifestati effetti avversi. Inoltre,
l’esposizione sistemica mediante somministrazione
endovenosa fino a 1.200 mg /die per 5 giorni, non ha mostrato
effetti avversi.
�
Codice ATC: J05AH01
Meccanismo d’azione
Zanamivir è un inibitore selettivo della
neuroaminidasi, proteina enzimatica di superficie presente nelle
membrane virali del virus dell’influenza.
L’inibizione della neuroaminidasi avvienein
vitro a concentrazioni molto basse di zanamivir (inibizione
del 50% a 0,64nM - 7,9nM, sia contro il ceppo virale A e B).
La neuroaminidasi virale favorisce il rilascio di nuove
particelle virali neo sintetizzate, dalle cellule infettate, e
può facilitare l’accesso del virus attraverso il
muco verso la superficie delle cellule epiteliali, per permettere
l’infezione virale di altre cellule. L’inibizione di
questo enzima siain vivo chein vitro, limita la
replicazione del virus di tipo A e di tipo B, e comprende tutti i
sottotipi di neuroaminidasi conosciuti del virus
dell’influenza A.
L’attività di zanamivir avviene a livello
extracellulare. Zanamivir riduce la propagazione dei virus
dell’influenza A e B attraverso l’inibizione del
rilascio di virioni infettivi dell’influenza dalle cellule
epiteliali del tratto respiratorio. La replicazione del virus
è limitata all’epitelio superficiale del tratto
respiratorio. L’efficacia di una somministrazione locale di
zanamivir nel tratto respiratorio, è stata confermata
negli studi clinici. Al momento non sono stati riscontrati virus
dotati di ridotta sensibilità a zanamivir nei campioni�
ottenuti pre e post trattamento da pazienti negli studi
clinici.
�
Esperienza clinica
Relenza allevia i sintomi dell’influenza e riduce la
loro durata mediana di 1,5 giorni (range 1,0 - 2,5) come viene
specificato nella tabella di seguito. L’efficacia di
Relenza è stata dimostrata nei soggetti altrimenti sani se
il trattamento è iniziato entro 48 ore
dall’insorgenza dei sintomi.
Non è stato documentato un beneficio nei pazienti
affetti da influenza senza febbre (< 37,8°C).
Sono stati condotti quattro studi multicentrici di fase III
randomizzati, controllati con placebo a gruppi paralleli
(NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002 e NAI30008) con zanamivir per il
trattamento dell’influenza A e B acquisita naturalmente.�
Lo studio NAI30008 ha arruolato solo pazienti� con asma (n=399),
BPCO (n=87), o asma e BPCO (n=32). La popolazione Intent to Treat
di questi quattro studi, comprendeva 2113 pazienti dei quali 1075
hanno ricevuto 10 mg di zanamivir due volte al giorno per
inalazione orale. Il principale parametro di valutazione
dell’efficacia era identico per tutti e quattro� gli studi
di fase III, ad esempio il tempo alla scomparsa� dei segni e dei
sintomi clinicamente significativi dell’influenza. La
scomparsa era� definita come assenza di febbre (temperatura
<37,8°C e assenza di sensazione soggettiva di
febbre) e assenza, o presenza solo in forma lieve dei sintomi
correlati (cefalea, mialgia, tosse, mal di gola) per un periodo
di almeno 24 ore consecutive.
Confronto del tempo mediano (giorni) di
scomparsa dei sintomi dell’influenza:
Popolazione positiva
all’influenza
|
Studio
|
Placebo
|
Zanamivir
10 mg inalati due volte al giorno
|
Differenza in Giorni
|
(95% CI)
valore di p
|
|
NAIB3001
|
n=160
6.0
|
n=161
4.5
|
1.5
|
(0.5, 2.5)
0.004
|
|
NAIA3002
|
n =257
6.0
|
n=312
5.0
|
1.0
|
(0.0, 1.5)
0.078
|
|
NAIB3002
|
n =141
7.5
|
n=136
5.0
|
2.5
|
(1.0, 4.0)
<0.001
|
|
Analisi combinata di NAIB3001,�
NAIA3002, NAIB3002
|
n =558
6.5
|
n=609
5.0
|
1.5
|
(1.0, 2.0)
<0.001
|
|
Studio asma/BPCO
NAI30008
|
n =153
7.0
|
n=160
5.5
|
1.5
|
(0.5, 3.25)
<0.009
|
Nella popolazione Intent to Treat (ITT) la differenza nel
tempo alla scomparsa dei sintomi è stata 1.0 giorno (95%
CI: da 0,5 a1,5) nell’analisi combinata degli studi
NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002 e 1.0 giorno (95% CI: da 0 a 2)
nello studio NAI30008.
I dati di efficacia sono limitati negli anziani. I quattro
studi clinici di trattamento includevano 117 pazienti di oltre 65
anni di età, dei quali 89 erano positivi
all’influenza e di questi, 45 erano trattati con zanamivir.
Si è osservata una riduzione di 1,5 giorni nel tempo alla
scomparsa� dei sintomi dell’influenza (95% CI: da 3 a 8
giorni).
In un’analisi combinata di pazienti con influenza B
(n=155) che includeva 76 pazienti trattati con zanamivir, si
è osservato un beneficio del trattamento di 2 giorni (95%
CI: da 0,5 a 3,50; p= 0,010).
In un’analisi complessiva dei tre studi di fase III nei
soggetti positivi all’influenza, per la maggior parte
adulti sani, l’incidenza delle complicanze è stata
di 152/558 (27%) nei soggetti che ricevevano placebo� e di
119/609 (20%) nei soggetti che ricevevano zanamivir (rischio
relativo 0,73; 95% CI da 0,59 a 0,90, p=0,004). Nello studio
NAI30008 che arruolava pazienti con asma e BPCO,
l’incidenza delle complicanze� è stata di 56/153
(37%) nei soggetti positivi all’influenza che ricevevano
placebo� e di 52/160 (33%) nei soggetti positivi
all’influenza che ricevevano zanamivir (rischio relativo
0,89; 95% CI da 0,65 a 1,21, p=0,520).
In uno studio controllato con placebo, in pazienti con asma di
entità prevalentemente lieve/moderata e/o
broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), non è stata
evidenziata alcuna differenza clinicamente significativa tra
zanamivir e placebo nel volume espiratorio forzato in un secondo
(FEV1) o nel picco di flusso espiratorio (PEFR),
misurati durante e dopo la fine del trattamento.
�
Assorbimento: studi di farmacocinetica nell’uomo
hanno dimostrato che la biodisponibilità totale del
farmaco è bassa [la media (min-max) è del 2%
(1%-5%)]. Studi simili di zanamivir inalato per via orale
indicano che circa 10-20% della dose è assorbita a livello
sistemico con un picco della concentrazione sierica entro 1-2
ore.
Lo scarso assorbimento del farmaco risulta in una bassa
concentrazione sistemica di zanamivir dopo inalazione orale.
Non si evidenzia alcuna modifica nella cinetica dopo dosi
ripetute per� somministrazione per inalazione orale.
Distribuzione: dopo inalazione orale, zanamivir si
deposita in maniera estesa ad alte concentrazioni nel tratto
respiratorio portando in questo modo il farmaco nel sito
dell’infezione dell’influenza. Dopo somministrazione
di una singola dose di 10 mg, le concentrazioni di zanamivir sono
state misurate nell’ espettorato indotto. Le
concentrazioni� di zanamivir di 337 (range 58-1593) e 52 (range
17-286) volte sopra la mediana della neuroaminidasi virale
IC50 venivano misurate a 12 ore e 24 ore
rispettivamente.� L’alta concentrazione di zanamivir nel
tratto respiratorio provoca una rapida inibizione della
neuroaminidasi virale. Il maggior sito diretto di deposizione
è quello orofaringeo (media 78%) da dove zanamivir viene
rapidamente eliminato verso il tratto gastrointestinale. La
quantità depositata precocemente nei polmoni varia tra
l’8 e il 21%.
Metabolismo: è stato dimostrato che zanamivir
viene escreto a livello renale come farmaco immodificato e non
viene metabolizzato. Studiin vitro hanno dimostrato che
zanamivir non induce l’attività di una serie di
isoenzimi substrati per il citocromo P450 (CYP1A/2, A6, 2C9,
2C18, 2D6; 2E1, 3A4) nei microsomi epatici umani e non induce
l’espressione del citocromo P450 nei ratti, suggerendo che
siano improbabili interazione a livello metabolico con altri
farmaciin vivo.
Eliminazione: l’emivita sierica di zanamivir in
seguito a somministrazione per inalazione orale, è
compresa in un intervallo tra 2,6 e 5,05 ore. Esso viene
interamente escreto immodificato nelle urine. Il valore totale di
clearance è compreso fra 2,5 e 10,9 L/ora come calcolato
approssimativamente sulla base della clearance renale.
L’eliminazione renale viene completata entro 24 ore.
Pazienti con compromissione renale: circa il 10-20%
della dose inalata di zanamivir viene assorbita. Nel gruppo di
pazienti con compromissione renale grave arruolati nello studio
di somministrazione singola endovenosa, i soggetti sono stati
sottoposti a prelievo dopo una dose endovenosa di 2 mg,
equivalente a� 2 - 4 volte l’esposizione attesa dopo
l’inalazione.
Usando un normale dosaggio (10 mg due volte al giorno)
l’esposizione prevista al quinto giorno è 40 volte
inferiore di quella tollerata in soggetti sani dopo ripetute
somministrazioni endovenose.
Considerata l’importanza delle concentrazioni locali, la
bassa esposizione sistemica e la precedente tollerabilità
dimostrata da esposizioni molto più elevate, non si
ritiene necessario alcun aggiustamento della dose.
Pazienti con compromissione epatica: Zanamivir non
viene metabolizzato, pertanto non è richiesto alcun
aggiustamento della posologia in pazienti con compromissione
epatica.
Pazienti anziani: alla dose terapeutica di 20 mg al
giorno, la biodisponibilità è bassa (10-20%) e per
questo non vi è una significativa esposizione a livello
sistemico del paziente a zanamivir. E’ improbabile che
qualsiasi alterazione dei parametri farmacocinetici che si possa
verificare con l’età, abbia un’implicazione
clinica e pertanto, non è richiesta alcuna modificazione
della posologia.
�
Studi generali di tossicità non hanno dimostrato alcuna
tossicità significativa di zanamivir.
Zanamivir non si è dimostrato genotossico e non
è stato rilevato alcun segno clinicamente significativo in
studi di cancerogenesi a lungo termine nel ratto e nel topo.
�
Lattosio monoidrato
�
Non sono note incompatibilità
�
3 anni
�
Il blister circolare di Relenza, chiamato Rotadisk, non deve
essere conservato a temperatura superiore a 30oC.
�
Relenza polvere per inalazione è confezionato in
blister circolari laminati in alluminio (Rotadisk) muniti di
quattro alveoli regolarmente distanziati tra loro. Il Diskhaler,
inalatore in materiale plastico azionato dall’inspirazione,
viene impiegato per la somministrazione delle dosi (il contenuto
di due alveoli costituisce una dose) dei blister circolari ed
è fornito nella confezione.
La confezione consiste di 1 o 5 Rotadisk (4
alveoli in ogni Rotadisk) e un� Diskhaler.
�
L’inalatore (Diskhaler) è caricato con un blister
circolare (Rotadisk) contenente la polvere inalatoria contenuta
nei singoli alveoli. Questi alveoli vengono perforati con
l’uso dell’inalatore e, mediante una profonda
inspirazione, la polvere può venire inalata attraverso il
boccaglio nel tratto respiratorio. Nella confezione sono
contenute le istruzioni per l’uso.
�
GlaxoSmithKline S.p.A. - Via Fleming, 2� Verona
�
1 Rotadisk da 4 alveoli da 5 mg per alveolo�����������
����������� A.I.C.: 034497014/M
5 Rotadisk da 4 alveoli da 5 mg per alveolo�����������
����������� A.I.C.: 034497026/M
�
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�
19 ottobre 1999
�
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Dicembre 2001
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