Interazioni - [Vedi Indice]Ci sono indicazioni che l'uso concomitante di methotrexate in pazienti affetti da artrite reumatoide riduca la formazione di anticorpi verso l'infliximab ed aumenti le concentrazioni plasmatiche di infliximab. Le alterazioni sono state osservate ad un dosaggio più basso di quello terapeutico (1 mg/kg). Tuttavia i risultati non sono certi a causa dei limiti dei metodi utilizzati per il dosaggio di infliximab e degli anticorpi verso infliximab nel siero. Non sembra che i corticosteroidi alterino la farmacocinetica di infliximab in modo clinicamente rilevante. Non si sa nulla in merito a possibili interazioni fra infliximab ed altri farmaci.
Non c'è esperienza sull'uso di infliximab in donne in gravidanza. A causa dell'inibizione del TNFa, l'infliximab somministrato durante la gravidanza potrebbe alterare le normali risposte immunitarie del neonato. Negli studi di tossicità sullo sviluppo condotti nel topo, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente la funzionalità del TNFa del topo, non è stata riscontrata né alterazione della tossicità materna, né embriotossicità, né teratogenicità (vedere la sezione "Dati preclinici di sicurezza").
La somministrazione di infliximab non è raccomandata durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Remicade e continuarne l'uso per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione.
Non è noto se l'infliximab venga escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l'ingestione. Poiché le immunoglobuline umane vengono escrete nel latte materno, le donne non devono allattare per almeno 6 mesi dopo il trattamento con Remicade.
Non pertinente.
Negli studi clinici condotti con infliximab le reazioni avverse al farmaco (ADR) ragionevolmente attribuibili al trattamento sono state osservate nel 57% dei pazienti trattati con infliximab e nel 36% dei pazienti trattati con placebo. Le ADR ragionevolmente correlate sono elencate nella Tabella 1 suddivise per sistemi, apparati e frequenza (frequente > 1/100, < 1/10; meno frequente > 1/1000, < 1/100). La frequenza si basa sul tasso di incidenza delle ADR rispetto al placebo nei dati raccolti da studi clinici che hanno coinvolto 192 pazienti trattati con placebo e 771 pazienti trattati con infliximab (principalmente pazienti con artrite reumatoide e morbo di Crohn). L'entità della maggior parte delle ADR era da lieve a moderata ed i sistemi e gli apparati più frequentemente coinvolti erano il respiratorio, la cute e gli annessi cutanei. Le cause più comuni che hanno determinato la sospensione del trattamento sono state dispnea, orticaria e cefalea.
| Meccanismo di difesa |
| Frequenti: | Infezione virale (es. influenza, infezioni da herpes), febbre |
| Poco frequenti: | Ascessi, cellulite, moniliasi, sepsi, processo di cicatrizzazione alterato, infezioni batteriche, tubercolosi, infezioni fungine |
| Immunitario |
| Poco frequenti: | Autoanticorpi, sindrome simil-lupus, alterazioni del complemento |
| Sangue |
| Poco frequenti: | Anemia, leucopenia, linfoadenopatia, linfocitosi, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia |
| Psichiatrico |
| Poco frequenti: | Depressione, confusione, ansia, amnesia, apatia, nervosismo, sonnolenza |
| Sistema nervoso centrale e periferico |
| Frequenti: | Cefalea, vertigini/senso di instabilità |
| Vista e udito |
| Poco frequenti: | Congiuntivite, endoftalmite, cheratocongiuntivite |
| Cardiovascolare |
| Frequenti: | Rossore |
| Poco frequenti: | Ecchimosi/ematoma, ipertensione, ipotensione, sincope, petecchie, tromboflebite, bradicardia, palpitazioni, vasospasmo, cianosi, ischemia periferica, aritmia |
| Apparato respiratorio |
| Frequenti: | Infezione delle alte vie respiratorie, infezione delle basse vie respiratorie (es. bronchite, polmonite), dispnea |
| Poco frequenti: | Sinusite, epistassi, broncospasmo, pleurite, reazione allergica del tratto respiratorio, edema polmonare |
| Apparato gastro-intestinale |
| Frequenti: | Nausea, diarrea, dolore addominale, dispepsia |
| Poco frequenti: | Stipsi, reflusso gastroesofageo, cheilite, diverticolite |
| Apparato epatico e biliare |
| Frequenti: | Funzionalità epatica alterata |
| Poco frequenti: | Colecistite |
| Cute e annessi |
| Frequenti: | Rash cutaneo, prurito, orticaria, sudorazione aumentata, secchezza cutanea |
| Poco frequenti: | Dermatite fungina/onicomicosi, eczema/eborrea, orzaiolo, eruzione bollosa, foruncolosi, edema periorbitale, ipercheratosi, acne rosacea, verruche, pigmentazione/colorazione anormale della pelle, alopecia |
| Apparato muscolo-scheletrico |
| Poco frequenti: | Mialgie, artralgie |
| Apparato urinario |
| Frequenti: | Infezione del tratto urinario, pielonefrite |
| Riproduttivo |
| Poco frequenti: | Vaginite |
| Organismo in generale |
| Frequenti: | Fatica, dolore toracico |
| Poco frequenti: | Edema, vampate di calore, sindrome da infusione, dolore, brividi/tremori |
| Sito di somministrazione/applicazione |
| Poco frequenti: | Reazioni nel sito di iniezione |
Effetti correlati all'infusione: Negli studi clinici il 19% dei pazienti trattati con infliximab rispetto all'8% dei pazienti trattati con placebo, ha presentato effetti correlati con l'infusione sia durante che nelle 2 ore successive. Circa il 3% delle infusioni era accompagnato da sintomi non specifici come febbre o brividi, lo 0,7% da prurito e orticaria, l'1% da reazioni cardiopolmonari (primariamente dolore toracico, ipotensione, ipertensione o dispnea) e lo 0,1% da sintomi combinati di prurito/orticaria e reazioni cardiopolmonari. La sospensione del trattamento è avvenuta nell'1,9% dei pazienti, e tutti i pazienti si sono ristabiliti con o senza terapia medica. Gli effetti correlati all'infusione sono risultati più frequenti durante la prima infusione (8%) e meno nelle successive (seconda 7%; terza 6% e quarta 4% ecc.).
Ipersensibilità ritardata: In uno studio condotto su 40 pazienti ritrattati con infliximab dopo un periodo di 2-4 anni trascorso senza trattamento, 10 pazienti hanno manifestato effetti indesiderati tra il 3° e il 12° giorno dopo l'infusione. In 6 di tali pazienti gli effetti sono stati considerati gravi. Segni e sintomi comprendevano mialgie e/o artralgie con febbre e/o esantema. In alcuni pazienti si sono manifestati prurito, edema del viso, alle mani e labiale, disfagia, orticaria, mal di gola e/o cefalea. Un insieme analogo di eventi avversi ritardati non è stato osservato negli altri studi clinici che coinvolgevano un totale di 771 pazienti che hanno ricevuto un totale di 4.797 infusioni con intervalli in genere di 14 settimane o meno, ma compresi tra 1 e 55 settimane.
Negli studi in corso e nei rapporti successivi alla commercializzazione, questi eventi sono stati rari e si sono verificati ad intervalli inferiori a 1 anno.
Immunogenicità: I pazienti che avevano sviluppato anticorpi verso infliximab erano più soggetti a sviluppare reazioni correlate all'infusione. Negli studi clinici, utilizzando dosi singole e multiple di infliximab comprese tra 1 e 20 mg/kg, gli anticorpi verso infliximab sono stati riscontrati in 47 dei 199 pazienti (24%) sottoposti a terapia immunosoppressiva, e in 33 dei 90 pazienti (37%) non sottoposti a terapia immunosoppressiva. Nel caso dei pazienti con artrite reumatoide trattati con dosi ripetute e con methotrexate, 6 di 77 pazienti (8%) hanno sviluppato gli anticorpi verso infliximab. A causa di difetti metodologici, un risultato negativo non escludeva la presenza di anticorpi verso infliximab. In alcuni pazienti con alto titolo di anticorpi verso infliximab, è stata riscontrata efficacia ridotta.
Infezioni: Negli studi clinici, il 32% dei pazienti trattati con infliximab ha manifestato infezioni, rispetto al 22% dei pazienti trattati con placebo. Infezioni gravi, come polmonite, sono state evidenziate nel 5% dei pazienti trattati sia con infliximab che con placebo (vedere la sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Dai dati di farmacovigilanza successivi alla commercializzazione, sono state riportate infezioni opportunistiche quali tubercolosi, polmonite daPneumocystis carinii (PCP), istoplasmosi, coccidiomicosi, aspergillosi e candidiasi esofagea.
Malattie linfoproliferative: In studi clinici condotti con infliximab e durante i periodi di follow-up a lungo termine pari a 3 anni, rappresentanti 1.385 pazienti/anno, sono stati rilevati quattro casi di linfomi e 10 altri tumori, rispetto ad un caso di tumore osservato nel gruppo di pazienti trattati con placebo durante i 189 pazienti/anno. Questi risultati ed incidenze erano simili a quelle attese per le popolazioni studiate. Non è noto se l'esposizione cronica a infliximab possa aumentare l'incidenza di queste malattie. Devono essere considerati gli effetti immunosoppressivi a lungo termine dovuti all'uso concomitante di methotrexate e infliximab.
Anticorpi antinucleari (ANA)/anticorpi anti-DNA a doppia elica (dsDNA): Negli studi clinici i pazienti positivi per ANA trattati con infliximab aumentavano dal 43% prima del trattamento al 57% all'ultima valutazione. Lo sviluppo degli anticorpi anti-DNA a doppia elica è stato rilevato in circa il 17% dei pazienti trattati con infliximab. I segni clinici caratteristici di una sindrome simil-lupus si sono raramente manifestati. In seguito all'interruzione della terapia con Remicade si è avuta una normalizzazione dei livelli di anticorpi anti-DNA a doppia elica.
Sono state somministrate dosi singole fino ad un massimo di 20 mg/kg senza effetti tossici. Non ci sono esperienze cliniche di sovradosaggio.
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva, codice ATC: L04AA12.
05.1 Proprietà farmacodinamiche: l'infliximab è un anticorpo chimerico, umano-murino, monoclonale, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile che a quella transmembrana del TNFa, ma non alla linfotossina a (TNFb). L'infliximab inibisce in vitro l'attività del TNFa in un ampio intervallo di dosaggi biologici. Infliximab preveniva la malattia nei topi transgenici che sviluppavano poliartrite come conseguenza della espressione essenziale del TNFa umano, e quando somministrato dopo l'insorgenza della malattia consentiva la regressione delle erosioni articolari. In vivo, l'infliximab forma rapidamente complessi stabili con il TNFa umano, processo che porta alla perdita di attività biologica del TNFa.
Sono state rilevate alte concentrazioni di TNFa nelle articolazioni dei pazienti con artrite reumatoide e correlate all'elevata attività della malattia. Il trattamento con infliximab ha determinato nell'artrite reumatoide la riduzione dell'infiltrazione delle cellule infiammatorie nelle aree infiammate delle articolazioni e dell'espressione delle molecole mediatrici della adesione cellulare, della chemiotassi e della degradazione tissutale. Dopo il trattamento con infliximab i pazienti hanno presentato ridotti livelli di interleuchina 6 sierica (IL-6) e di proteina C-reattiva (PCR) rispetto ai valori precedenti al trattamento. Inoltre i linfociti del sangue periferico non hanno evidenziato un calo significativo del numero e della risposta proliferativa al test in vitro di stimolazione mitogena rispetto alle cellule dei pazienti non trattati.
Una valutazione istologica delle biopsie del colon, eseguite prima e 4 settimane dopo la somministrazione di infliximab, ha evidenziato una sostanziale riduzione del TNFa rilevabile. Il trattamento con infliximab di pazienti con morbo di Crohn era anche associato ad una sostanziale riduzione della concentrazione sierica della PCR, marker infiammatorio comunemente elevato. La conta totale dei leucociti periferici era influenzata in misura minima nei pazienti trattati con infliximab, nonostante le alterazioni di linfociti, monociti e neutrofili riflettessero variazioni rispetto ai valori normali. Le cellule mononucleate (PBMC) del sangue periferico dei pazienti trattati con infliximab hanno mostrato una capacità di risposta proliferativa inalterata agli stimoli, rispetto ai pazienti non trattati; ed inoltre, in seguito al trattamento con infliximab, non si sono osservati cambiamenti sostanziali nella produzione di citochine da parte delle cellule PBMC stimolate. L'analisi delle cellule mononucleate della lamina propria ottenute in seguito a biopsia della mucosa intestinale ha messo in evidenza che il trattamento con infliximab ha provocato una riduzione del numero di cellule in grado di esprimere il TNFa e l'interferone g. Ulteriori studi istologici hanno fornito evidenza del fatto che il trattamento con infliximab riduce l'infiltrazione di cellule dell'infiammazione nelle aree dell'intestino coinvolte e la presenza in queste sedi di marker dell'infiammazione.
Efficacia clinica
Artrite reumatoide
La tollerabilità e l'efficacia di infliximab sono state valutate alle settimane 30, 54 e 102, in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, controllato verso placebo condotto su 428 pazienti con artrite reumatoide in fase attiva nonostante il trattamento con methotrexate (studio ATTRACT). Circa il 50% dei pazienti era in Classe funzionale III. I pazienti ricevevano placebo, 3 mg/kg o 10 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e 6 e successivamente ogni 4 o 8 settimane. Tutti i pazienti erano in trattamento con dosi stabili di methotrexate (mediamente 15 mg/settimana) nei 6 mesi precedenti l'arruolamento e dovevano utilizzare dosi stabili durante lo studio. L'uso concomitante di dosi stabili di corticosteroidi orali (
£ 10 mg/die) e/o di farmaci antiinfiammatori non steroidei era consentito ed era somministrato un supplemento di folati.
Gli endpoint primari erano la riduzione di segni e sintomi come definita dai criteri dell'American College of Rheumatology, la prevenzione del danno strutturale articolare e il miglioramento della funzionalità. Una riduzione dei segni e dei sintomi è stata definita come un miglioramento pari ad almeno il 20% (ACR20) del numero di articolazioni dolenti e tumefatte e in 3 dei seguenti 5 criteri: valutazione globale del medico, valutazione globale del paziente, valutazione della funzionalità/disabilità, della scala analogica visiva del dolore, della velocità di eritrosedimentazione o della proteina C-reattiva. Il danno strutturale articolare (erosione e riduzione della rima articolare) in entrambi le mani ed i piedi, è stato misurato valutando la modifica rispetto al basale del punteggio totale di Sharp-modificato da van der Heijde. Il questionario di valutazione della salute (HAQ; scala da 0 a 3), è stato utilizzato per valutare la modificazione media nel tempo, rispetto al basale, della funzionalità.
I risultati alla settimana 54 (ACR20, HAQ e il punteggio totale di Sharp-modificato da van der Heijde) sono riportati nella tabella 2. Alla settimana 54, una maggiore percentuale di pazienti in tutti i gruppi trattati con infliximab ha evidenziato una significativa riduzione di segni e sintomi rispetto al methotrexate in monoterapia. Questa risposta è stata riscontrata dalla settimana 2 ed è stata mantenuta fino a 102 settimane di trattamento. Una maggiore incidenza di risposta clinica (ACR50 e ACR70) è stata osservata in tutti i gruppi trattati con infliximab alle settimane 30 e 54 rispetto al methotrexate in monoterapia.
Un rallentamento della progressione del danno strutturale articolare (erosione e riduzione della rima articolare) è stato osservato in tutti i gruppi trattati con infliximab a 54 settimane (Tabella 2).
Gli effetti osservati dopo 54 settimane sono stati mantenuti fino alla settimana 102 di trattamento. A causa del numero di interruzioni del trattamento, non è stato possibile definire l'entità della differenza di effetto tra i gruppi trattati con infliximab e methotrexate in monoterapia.
à Infliximab b |
| Controllo a | 3 mg/kg
q 8 sett. | 3 mg/kg
q 4 sett. | 10 mg/kg
q 8 sett. | 10 mg/kg
4 sett. | Tutti i gruppi
infliximab b |
| Pazienti con risposta ACR20/pazienti trattati (%)c |
15/88
(17%) | 36/86
(42%) | 41/86
(48%) | 51/87
(59%) | 48/81
(59%) | 176/340
(52%) |
| Punteggio totaled (Sharp-modificato da van der Heijde) |
| Differenza rispetto al basale (Media ± SDc ) |
| 7,0 ± 10,3 | 1,3 ± 6,0 | 1,6 ± 8,5 | 0,2 ± 3,6 | -0,7 ± 3,8 | 0,6 ± 5,9 |
| Medianac (Intervallo interquartile) |
4,0
(0,5.9,7) | 0,5
(-1,5.3,0) | 0,1
(-2,5.3,0) | 0,5
(-1,5.2,0) | -0,5
(-3,0.1,5) | 0,0
(-1,8.2,0) |
| Pazienti senza deterioramento/pazienti valutati (%)c |
13/64
(20%) | 34/71
(48%) | 35/71
(49%) | 37/77
(48%) | 44/66
(67%) | 150/285
(53%) |
| Modifica nel tempo dell'HAQ rispetto al basalee (pazienti valutati) |
| 87 | 86 | 85 | 87 | 81 | 339 |
| Media ± SDc |
| 0,2 ± 0,3 | 0,4 ± 0,3 | 0,5 ± 0,4 | 0,5 ± 0,5 | 0,4 ± 0,4 | 0,4 ± 0,4 |
a: controllo = Tutti i pazienti avevano AR attiva nonostante un trattamento con dosi stabili di methotrexate nei 6 mesi precedenti l'arruolamento e dovevano rimanere a dosi stabili durante lo studio. L'uso concomitante di dosi stabili di corticosteroidi orali (£ 10 mg/die) e/o di un farmaco antiinfiammatorio non steroideo, era permessa; era somministrato un supplemento di folati.
b: tutte le dosi di infliximab erano somministrate in concomitanza a methotrexate e folati e in alcuni casi con corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroideib: tutte le dosi di infliximab erano somministrate in concomitanza a methotrexate e folati e in alcuni casi con corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei
c: p < 0,001, per ciascun gruppo di trattamento con infliximab rispetto al gruppo di controlloc: p < 0,001, per ciascun gruppo di trattamento con infliximab rispetto al gruppo di controlloc: p < 0,001, per ciascun gruppo di trattamento con infliximab rispetto al gruppo di controllo
d: valori più elevati indicano un danno articolare maggiore.
e: HAQ = Questionario di valutazione della salute; valori più elevati indicano un'invalidità minore. |
Morbo di Crohn
La tollerabilità e l'efficacia di infliximab sono state valutate in 108 pazienti con morbo di Crohn in fase attiva, la cui entità andava da moderata a grave (Indice di attività del morbo di Crohn (CDAI) ³ 220 £ 400) in uno studio di tipo "dose-risposta", randomizzato, effettuato in doppio cieco, e confrontato con placebo. Dei 108 pazienti, 27 sono stati trattati con il dosaggio raccomandato di infliximab (5 mg/kg). Tutti i pazienti avevano manifestato una risposta inadeguata alle precedenti terapie convenzionali. È stato permesso l'uso concomitante di dosi invariate di terapie convenzionali ed il 92% dei pazienti ha quindi continuato a ricevere tali farmaci.
L'obiettivo primario era il calcolo del numero di pazienti che manifestavano una risposta clinica, definita come diminuzione del CDAI di ³ 70 punti rispetto ai valori basali, alla quarta settimana e senza aumento della posologia dei farmaci concomitanti o di interventi chirurgici per il morbo di Crohn. I pazienti che hanno risposto alla quarta settimana sono stati seguiti fino alla dodicesima. Gli obiettivi secondari comprendevano il numero di pazienti in remissione clinica alla quarta settimana (CDAI < 150) e la risposta clinica nel tempo.
Alla quarta settimana, dopo una dose singola del farmaco in studio, 22/27 (81%) pazienti trattati con infliximab alla dose di 5 mg/kg, hanno manifestato una risposta clinica rispetto a 4/25 (17%) pazienti trattati con placebo (p < 0,001). Sempre alla quarta settimana, 13/27 (48%) pazienti trattati con infliximab hanno manifestato una remissione clinica (CDAI < 150) rispetto a 1/25 (4%) pazienti trattati con placebo. Una risposta era stata osservata entro due settimane, con un massimo dopo quattro settimane. Nell'ultima osservazione, dopo 12 settimane, 13/27 (48%) pazienti a cui era stato somministrato infliximab rispondeva ancora alla terapia.
La tollerabilità e l'efficacia sono state valutate anche in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 94 pazienti con morbo di Crohn, che presentavano fistole da almeno 3 mesi. Trentuno di questi pazienti sono stati trattati con 5 mg/kg di infliximab. Circa il 93% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a terapia antibiotica o immunosoppressiva.
È stato consentito un uso concomitante e a dosi invariate di terapie convenzionali e l'83% dei pazienti ha continuato a ricevere almeno uno di questi farmaci. I pazienti ricevevano tre dosi di placebo o infliximab alle settimane 0, 2 e 6. Il follow-up dei pazienti era di 26 settimane. L'obiettivo primario era il numero di pazienti che manifestavano una risposta clinica, definita come una riduzione ³50%, rispetto ai valori basali, del numero di fistole spurganti, dopo lieve compressione, almeno in due controlli consecutivi (a distanza di 4 settimane), senza un aumento del dosaggio delle terapie farmacologiche concomitanti o degli interventi chirurgici per il morbo di Crohn.
Il 68% (21/31) dei pazienti a cui è stato somministrato infliximab alla dose di 5 mg/kg ha manifestato una risposta clinica rispetto al 26% (8/31) dei pazienti trattati con placebo (p = 0,002). Il tempo medio di risposta nel gruppo trattato con infliximab era di 2 settimane. La durata media della risposta era di 12 settimane. Inoltre, nel 55% dei pazienti a cui era stato somministrato infliximab si è osservata la chiusura di tutte le fistole, rispetto al 13% dei pazienti trattati con placebo (p = 0,001).
Infusioni endovenose singole di 1, 3, 5, 10 o 20 mg/kg di infliximab hanno aumentato sia la concentrazione massima sierica (Cmax ) che l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) in maniera proporzionale alla dose. Il volume di distribuzione allo steady state (Vd mediano pari a 3,0-4,1 litri) risultava indipendente dalla dose somministrata mostrando quindi che infliximab viene distribuito principalmente nel compartimento vascolare. Non è stata osservata dipendenza delle caratteristiche farmacocinetiche dal tempo. La via di eliminazione di infliximab non è stata caratterizzata. Infliximab non modificato non è stato rinvenuto nelle urine. Non sono state osservate differenze maggiori della clearance o del volume di distribuzione correlate all'età o al peso in pazienti affetti da artrite reumatoide. La farmacocinetica di infliximab nei pazienti anziani non è stata studiata. Non sono stati condotti studi in pazienti con funzionalità epatica o renale alterata.
Alle dosi singole di 3, 5 o 10 mg/kg, i valori medi di Cmax erano rispettivamente 77, 118 e 277 microgrammi/ml. L'emivita terminale media a queste dosi era compresa fra 8 e 9,5 giorni. Nella maggior parte dei pazienti, alla dose singola consigliata di 5 mg/kg per il morbo di Crohn e di 3 mg/kg ogni 8 settimane per il mantenimento nell'artrite reumatoide, infliximab poteva essere rilevato nel siero per almeno 8 settimane.
La somministrazione ripetuta di infliximab (5 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6 nel morbo di Crohn fistolizzante, 3 o 10 mg/kg ogni 4 o 8 settimane nell'artrite reumatoide) ha determinato un leggero accumulo di infliximab nel siero dopo la seconda dose. Non è stato osservato un ulteriore accumulo clinicamente rilevante. Nella maggior parte dei pazienti con morbo di Crohn fistolizzante, infliximab è stato rilevato nel siero per 12 settimane (intervallo di 4-28 settimane) dopo somministrazione dello schema terapeutico.
L'infliximab non dà reazione crociata con il TNFa nelle specie animali diverse dall'uomo e dallo scimpanzè. Pertanto, i dati preclinici convenzionali di sicurezza con infliximab sono limitati. In uno studio di tossicità sullo sviluppo condotto nel topo, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l'attività funzionale del TNFa del topo, non è stata riscontrata tossicità materna, embriotossicità, teratogenicità. In uno studio sulla fertilità e sulla funzionalità riproduttiva generale, il numero di topi gravidi era ridotto dopo la somministrazione dello stesso anticorpo analogo. Non è noto se questi risultati fossero dovuti agli effetti sui maschi e/o sulle femmine. Non sono stati condotti studi a lungo termine per valutare il potenziale carcinogenico di infliximab. Negli studi condotti in topi deficienti di TNFa è stato dimostrato che non si riscontra aumento di tumori quando provocati con noti iniziatori e/o promotori tumorali.
Saccarosio, polisorbato 80, sodio fosfato monobasico, sodio fosfato dibasico.
In assenza di studi di incompatibilità, questo farmaco non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.
24 mesi.
La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente (25 °C). Poiché non è contenuto alcun conservante, si raccomanda di iniziare la somministrazione della soluzione per infusione endovenosa non appena possibile ed entro 3 ore dalla ricostituzione e diluizione.
Conservare a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C. Non congelare.
Remicade viene fornito sotto forma di polvere liofilizzata (100 mg di infliximab) in flaconcini di vetro monouso (Tipo I), provvisti di tappi in gomma e ghiera in alluminio, protetti da un cappuccio in plastica. Remicade è disponibile in confezioni da 1, 2 o 3 flaconcini.
- Calcolare la dose ed il numero di flaconcini di Remicade necessari. Ogni flaconcino di Remicade contiene 100 mg di infliximab. Calcolare il volume totale richiesto della soluzione di Remicade ricostituita.
- Ricostituire ogni flaconcino di Remicade con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili con una siringa con ago di calibro 21 gauge (0,8 mm) o più piccolo. Togliere la linguetta in alluminio del flaconcino e pulire il tappo con un batuffolo di cotone imbevuto di alcool al 70%. Inserire l'ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del tappo in gomma e dirigere il flusso di acqua per preparazioni iniettabili verso la parete di vetro del flaconcino. Non usare il flaconcino se non è sottovuoto. Fare ruotare delicatamente la soluzione per sciogliere completamente la polvere liofilizzata. Non scuotere energicamente o a lungo. NON AGITARE. Durante la ricostituzione si può verificare la formazione di schiuma. Lasciare riposare la soluzione ricostituita per 5 minuti. Controllare che la soluzione sia da incolore a gialla ed opalescente; la soluzione può presentare alcune piccole particelle traslucide, dato che l'infliximab è una proteina. Non usare la soluzione se si notano particelle opache, scolorimento o altri corpi estranei.
- Diluire a 250 ml il volume totale della dose di soluzione ricostituita di Remicade utilizzando una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% p/v per infusione. Ciò può essere effettuato prelevando un volume di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% p/v, dal flacone di vetro o dalla sacca per infusione da 250 ml, pari al volume di Remicade ricostituito. Aggiungere lentamente il volume totale di soluzione ricostituita di Remicade al flacone o alla sacca per infusione da 250 ml. Mescolare delicatamente.
- Somministrare la soluzione per infusione in non meno di 2 ore (a non più di 2 ml/min). Utilizzare solo un set per infusione con un filtro in linea sterile, non pirogeno, con bassa capacità legante le proteine (diametro dei pori 1,2 micrometri o meno). Poiché non è contenuto alcun conservante, si raccomanda di iniziare la somministrazione della soluzione per infusione endovenosa non appena possibile ed entro 3 ore dalla ricostituzione e diluizione. La soluzione non utilizzata non deve essere conservata per un successivo utilizzo.
- Non sono stati condotti studi sulla compatibilità fisica e biochimica per valutare la somministrazione combinata di Remicade con altri agenti. Non somministrare Remicade in concomitanza con altri farmaci nella stessa linea endovenosa.
- Prima della somministrazione, controllare visivamente il farmaco per accertarsi dell'assenza di particelle o di scolorimento. Se si osservano particelle opache, scolorimento o particelle estranee, non utilizzarle.
- La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
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13 agosto 1999
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29 gennaio 2001
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