Flaconcino contenente 200 mg di zidovudina in 20 ml
di soluzione (10 mg di zidovudina per ml).
Per gli eccipienti vedi sezione 6.1.
Concentrato per soluzione per infusione endovenosa.
Retrovir Soluzione per infusione endovenosa è una
soluzione acquosa sterile, chiara quasi incolore con un pH di
circa 5.5
- [Vedi Indice]
Retrovir Soluzione per infusione endovenosa é indicato
per il trattamento a breve termine delle gravi manifestazioni
cliniche dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana
(HIV) in pazienti con Sindrome da Immunodeficienza Acquisita
(AIDS) che non siano in grado di assumere le formulazioni orali
di Retrovir. Se possibile Retrovir Soluzione per infusione
endovenosa, non deve essere usato� come monoterapia per questa
indicazione (vedi 5.1 Proprietà farmacodinamiche).
Retrovir in monoterapia è indicato per l’uso in
donne HIV-positive in gravidanza (oltre le 14 settimane di
gestazione) e nei loro neonati per la profilassi primaria della
trasmissione materno-fetale dell'HIV-1. Retrovir Soluzione per
infusione endovenosa deve essere impiegato solo quando non sia
possibile il trattamento orale (ad eccezione del travaglio e del
parto vedi sezione 4.2 Posologia nella prevenzione della
trasmissione materno-fetale)
�
La dose richiesta di Retrovir Soluzione per infusione
endovenosa, deve essere somministrata per infusione endovenosa
lenta del prodotto diluito in un periodo di un'ora.
Retrovir Soluzione per infusione endovenosa NON deve
essere somministrato per via intramuscolare.
Diluizione
Il Retrovir Soluzione per infusione endovenosa deve
essere diluito prima della somministrazione (vedi 6.6 Istruzioni
per l’uso).
Posologia negli adulti: Retrovir Soluzione per
infusione endovenosa al dosaggio di 1 o 2 mg di zidovudina/kg di
peso corporeo ogni 4 ore, determina la stessa esposizione (AUC)
che si ottiene con una dose orale di 1,5 o 3 mg di zidovudina/kg
ogni 4 ore (rispettivamente 600 o 1200 mg al giorno per un
paziente di 70 kg). La dose orale raccomandata di Retrovir
è 500-600 mg al giorno suddivisa in due o tre
somministrazioni. Questa posologia è attualmente impiegata
come parte di un regime di trattamento multifarmacologico.
Non è stata provata l'efficacia di Retrovir ad una dose
inferiore a 1000 mg /die (per via orale) nel trattamento o nella
prevenzione delle disfunzioni neurologiche HIV-associate.
I pazienti devono ricevere Retrovir Soluzione per infusione
endovenosa solo fino a quando possa essere instaurata la terapia
per via orale.
Posologia nei bambini: sono disponibili dati
limitati sull'uso di Retrovir � Soluzione per
infusione endovenosa nei bambini. E' stata impiegata una gamma
posologica tra 80 e 160 mg/m2 ogni 6 ore (320-640
mg/m2/die). Un'esposizione a seguito di una dose di
120 mg/m2� ogni 6 ore corrisponde circa a quella che
si raggiunge dopo� una dose orale di 180 mg/m2 ogni 6
ore. La dose raccomandata di Retrovir come parte di un regime di
trattamento multifarmacologico� è compresa tra i 360-480
mg/m2 al giorno� suddivisa in� tre o quattro
somministrazioni,� tale dose corrisponde ad una dose per via
endovenosa� compresa tra� 240-320 mg/m2 suddivisa in�
tre o quattro somministrazioni.
Posologia nella prevenzione della trasmissione
materno-fetale: sebbene il regime posologico ottimale non
sia stato identificato, lo schema posologico seguente ha
dimostrato di essere efficace. Le donne in gravidanza (oltre le
14 settimane di gestazione) devono ricevere 500 mg/die mediante
somministrazione orale (100 mg 5 volte al giorno) sino all'inizio
del travaglio. Durante il travaglio ed il parto
Retrovir� deve essere somministrato per via endovenosa
alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per più di 1 ora,
seguito da una infusione endovenosa continua alla dose di 1
mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale.
Ai neonati devono essere somministrati 2 mg/kg di peso
corporeo per via orale ogni 6 ore, iniziando entro 12 ore dalla
nascita e continuando sino a 6 settimane di età. Ai
neonati non in grado di ricevere il trattamento per via orale
deve essere somministrato Retrovir per via endovenosa al dosaggio
di 1,5 mg/kg di peso corporeo, per infusione di oltre 30 minuti
ogni 6 ore.
Nel caso si preveda un parto cesareo, l'infusione
deve essere iniziata 4 ore prima dell'intervento.
Nell'eventualità di un falso travaglio, l'infusione di
Retrovir deve essere interrotta e deve essere ripresa
la somministrazione del farmaco per via orale.
Modificazioni della posologia� nei pazienti con reazioni
avverse ematologiche: la riduzione della posologia o
l’interruzione della terapia con Retrovir, può
rendersi necessaria in pazienti i cui livelli di emoglobina sono
compresi tra 7,5g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o con
un numero di neutrofili compreso tra 0,75 x109/l e 1,0
x 109/l (vedi 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali
avvertenze e� precauzioni per l’uso).
Posologia negli anziani: la farmacocinetica
della zidovudina non è stata studiata nei pazienti di
età superiore ai 65 anni e non sono disponibili specifici
dati a riguardo. Tuttavia poichè si consiglia una
particolare attenzione in questo gruppo di età a causa
delle modifiche associate all’età stessa, quali la
diminuzione della funzione renale e le alterazioni dei parametri
ematologici, è consigliato un adeguato monitoraggio dei
pazienti prima e durante la somministrazione di Retrovir.
Posologia nei soggetti con compromissione
renale: in confronto a soggetti sani, i pazienti con
grave alterazione della funzionalità renale presentano un
incremento del 50% del picco delle concentrazioni plasmatiche
dopo somministrazione orale. L'esposizione sistemica (misurata
come area sotto la curva della concentrazione di zidovudina nel
tempo) è incrementata del 100%; l'emivita non è
significativamente alterata. Nell'insufficienza renale si osserva
un sostanziale accumulo del metabolita glucuronide, ma ciò
non appare causa di tossicità.
In pazienti con grave compromissione renale la dose endovenosa
raccomandata è 1 mg/kg 3-4 volte al giorno. Questa
è equivalente alla dose giornaliera attualmente
raccomandata di 300-400 mg per questo gruppo di pazienti che
consente una biodisponibilità del 60-70%. I parametri
ematologici e la risposta clinica possono comportare la
necessità di successivi aggiustamenti posologici.
L’emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno un
effetto significativo sull'eliminazione della zidovudina mentre
l'eliminazione del metabolita glucuronide risulta aumentata.
Posologia nei soggetti con compromissione
epatica: i dati nei pazienti con cirrosi, suggeriscono
che l'accumulo di zidovudina può verificarsi in pazienti
con funzione epatica compromessa a causa della ridotta
glucuronidazione. Adattamenti posologici possono rendersi
necessari ma poichè i dati disponibili sono limitati, non
si possono fornire precise raccomandazioni al riguardo. Se non
è possibile effettuare il controllo dei livelli plasmatici
di zidovudina, sarà necessario da parte dei medici
valutare segni di intolleranza e aggiustare la dose e/o aumentare
l’intervallo tra le somministrazioni in modo
appropriato.
�
Retrovir Soluzione per infusione endovenosa é
controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota alla
zidovudina o ad uno dei componenti della formulazione.
Retrovir� Soluzione per infusione endovenosa non deve essere
somministrato a pazienti con marcata neutropenia (meno di 0,75 x
109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina
(meno di 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l).
Retrovir è controindicato nei neonati con
iperbilirubinemia che necessitino di trattamento diverso dalla
fototerapia, o con incremento dei livelli di transaminasi
superiore a cinque volte il limite superiore della norma.
�
Retrovir non guarisce� l'infezione da HIV ed i pazienti
rimangono a rischio di� sviluppo di malattie associate alla
immunosoppressione, comprese infezioni opportunistiche e
neoplasie. Mentre il farmaco si é dimostrato in grado di
ridurre le infezioni opportunistiche, i dati relativi alla
comparsa di neoplasie, compresi i linfomi, sono limitati. I dati
disponibili relativi a pazienti trattati per la malattia da HIV
in stadio avanzato, indicano che il rischio di sviluppo di
linfoma é simile a quello osservato in pazienti non
trattati. In pazienti affetti da malattia da HIV in fase
iniziale, in terapia a lungo termine, il rischio di insorgenza di
linfoma é sconosciuto.
Retrovir� deve essere somministrato sotto il controllo di
medici esperti nel trattamento di pazienti con infezione da HIV o
con AIDS. Un trattamento adeguato richiede l'accesso a strutture
sanitarie appropriate, ad esempio per l'esecuzione di controlli
ematologici, compresa la determinazione della carica virale, dei
linfociti CD4+ e per l'esecuzione, se necessario, di trasfusioni
ematiche.
Reazioni avverse ematologiche: in pazienti che
ricevono Retrovir Soluzione per infusione endovenosa
possono verificarsi anemia (generalmente non è osservata
prima di 6 settimane di terapia con Retrovir ma occasionalmente
può comparire più precocemente), neutropenia
(generalmente non osservata prima di 4 settimane di terapia ma
talora può comparire� più precocemente) e
leucopenia (in genere secondaria alla neutropenia). Queste
reazioni si sono verificate più frequentemente ad alti
dosaggi (1200-1500 mg/die per via orale) e in pazienti con scarsa
riserva di tessuto midollare prima del trattamento in particolar
modo in quelli con malattia da HIV in fase avanzata.
Si devono attentamente monitorare i parametri ematologici. Si
raccomanda di effettuare controlli ematologici almeno settimanali
nei pazienti in terapia con Retrovir Soluzione per
infusione endovenosa.
Se i livelli di emoglobina scendono a valori compresi� tra i
7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o la conta dei
neutrofili scende a valori compresi tra 0,75 x109/l e
1,0 x 109/l, la dose� giornaliera può essere
ridotta fino a quando non si evidenzi un recupero midollare; in
alternativa il recupero può essere incrementato da una
breve interruzione (2-4 settimane) della terapia con Retrovir. Il
recupero midollare di solito si osserva entro due settimane dopo
le quali, può essere ripresa la terapia con Retrovir� ma a
dosi ridotte. I dati sull’uso di Retrovir per via
endovenosa, per un periodo di oltre due settimane sono limitati.
In pazienti con anemia significativa, le modifiche posologiche
non eliminano necessariamente il ricorso a trasfusioni (vedi 4.3
Controindicazioni).
Acidosi lattica ed epatomegalia� con
steatosi: con l’uso di analoghi nucleosidici�
sono stati riferiti casi di acidosi lattica (in assenza di
ipossiemia) talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia
grave e steatosi epatica. Il trattamento con analoghi
nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido
innalzamento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia
progressiva, o acidosi metabolico/lattica ad eziologia
sconosciuta. Sintomi di non particolare rilevanza a carico
dell'apparato digerente come nausea, vomito e dolore addominale,
sintomi respiratori o neurologici� potrebbero essere indicativi
di sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta ad esito
fatale, sono stati associati a pancreatiti, insufficienza
/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli più
elevati di lattato sierico (vedi 4.8 Effetti indesiderati).
Deve porsi attenzione nel somministrare analoghi nucleosidici
a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia,
epatite od altri noti fattori di rischio di patologia epatica.
Tali pazienti devono essere seguiti attentamente. L'acidosi
lattica si manifesta generalmente dopo alcuni mesi di
trattamento.
I pazienti devono essere avvertiti sull'uso concomitante di
farmaci auto-prescritti (vedi 4.5 Interazioni con altri
medicinali e altre forme di interazione).
I pazienti vanno avvertiti che la terapia con Retrovir
� non si é dimostrata in grado di impedire la
trasmissione dell'HIV ad altri� tramite contatti sessuali o per
contaminazione ematica.
�
La zidovudina è eliminata principalmente mediante la
coniugazione epatica con un metabolita inattivo glucuronidato. I
farmaci che vengono eliminati principalmente attraverso il
metabolismo epatico specialmente attraverso la via della
glucuronidazione inibiscono potenzialmente il metabolismo della
zidovudina. Le interazioni riportate di seguito non devono essere
considerate esaurienti ma sono rappresentative delle classi di
farmaci che richiedono cautela.
Dati limitati suggeriscono che la somministrazione
concomitante di zidovudina con rifampicina riduce l’area
sotto la curva (AUC) della zidovudina� del 48% + 34%.
Tuttavia il significato clinico è sconosciuto.
Dati limitati indicano che il probenecid aumenta
l’emivita media e l’area sotto la curva della
concentrazione plasmatica della zidovudina attraverso una
riduzione della glucuronidazione. L’escrezione renale del
glucuronide (e forse anche della zidovudina stessa) è
ridotta in presenza di probenecid.
Un lieve incremento nella Cmax (28%) è stato
osservato per la zidovudina se somministrata in associazione con
lamivudina, tuttavia l’esposizione globale (AUC) non era
significativamente alterata. La zidovudina non ha effetto sulla
farmacocinetica della lamivudina.
E’ stato segnalato che i livelli ematici di fenitoina
sono bassi in alcuni pazienti in terapia con Retrovir, mentre in
un paziente si è osservato un incremento degli stessi.
Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono
essere attentamente controllati in pazienti che ricevono entrambi
i farmaci.
In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione
concomitante di zidovudina e atovaquone ha mostrato una riduzione
della clearance della zidovudina orale con un incremento del
35%+23% della AUC della zidovudina plasmatica. Considerati
i dati limitati disponibili, il significato clinico di ciò
non è conosciuto.
L’acido valproico, il fluconazolo o il metadone, quando
somministrati con la zidovudina hanno mostrato di aumentare la
AUC con una riduzione corrispondente della clearance della
zidovudina. Poiché sono disponibili solo dati limitati,
non è chiaro il significato clinico di queste evidenze ma
se la zidovudina venisse usata in concomitanza sia con l'acido
valproico, con il fluconazolo o con il metadone, i pazienti�
dovrebbero essere strettamente controllati� per una potenziale
tossicità della zidovudina.
Altri farmaci, che includono, ma non solo, aspirina, codeina,
morfina, indometacina, chetoprofene, naproxene, oxazepam,
lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsone ed isoprinosina,
possono alterare il metabolismo della zidovudina inibendo
competitivamente la glucuronidazione o inibendo direttamente il
metabolismo microsomiale epatico. Prima di impiegare questi
farmaci occorre vagliare attentamente la possibilità di
interazioni farmacologiche, particolarmente per la
terapia prolungata in associazione con il Retrovir Soluzione per
infusione endovenosa.
Sia la ribavirina che la stavudina sono antagonisti del
Retrovirin vitro. L’uso concomitante di ribavirina
o stavudina con Retrovir deve essere evitato.
La terapia concomitante, specialmente quella acuta, con
farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (es.
pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo,
amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina,
vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio
di reazioni avverse al Retrovir Soluzione per infusione
endovenosa. Ove la terapia concomitante con uno qualsiasi di
questi farmaci si renda necessaria, ulteriore cautela
andrà posta nel monitoraggio della funzionalità
renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio
di uno o più farmaci deve essere ridotto.
Poiché alcuni pazienti in terapia con Retrovir possono
continuare a presentare episodi di infezioni opportunistiche,
può rendersi necessario l'uso concomitante di una terapia
profilattica antimicrobica. Questo tipo di terapia include il
cotrimoxazolo, la pentamidina per aerosol, la pirimetamina e
l'aciclovir. Dati limitati, relativi a studi clinici controllati,
non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni
avverse al Retrovir� con tali farmaci.
�
Gravidanza: l'uso di Retrovir nelle
donne in gravidanza oltre le 14 settimane di gestazione, con
successivo trattamento dei loro neonati, ha mostrato di ridurre
in modo significativo il tasso di trasmissione materno-fetale
dell'HIV, in base a colture virali effettuate nei neonati.
I risultati dello studio principale statunitense, controllato
verso placebo, indicano che il Retrovir riduce la trasmissione
materno-fetale di circa il 70%. In tale studio, le donne gravide
avevano una conta di CD4+ compresa tra 200 e 1818/mm3
(valori mediani nel gruppo trattato di 560/mm3) ed
iniziavano la terapia tra la 14^ e la 34^ settimana di gestazione
e non presentavano indicazioni cliniche per la terapia con
Retrovir; i loro neonati ricevevano Retrovir sino a 6 settimane
di età.
La decisione di ridurre il rischio di trasmissione
materno-fetale dell'HIV deve essere basata sul bilanciamento dei
benefici potenziali e del potenziale rischio. Le donne in
gravidanza che considerino l'eventualità dell'uso di
Retrovir durante la gravidanza, per la prevenzione della
trasmissione dell'HIV ai loro neonati, devono essere avvisate che
la trasmissione può ancora verificarsi, in taluni casi,
nonostante la terapia.
L'efficacia della zidovudina nel ridurre la trasmissione
materno-fetale, in donne con pregresso prolungato trattamento con
zidovudina od altri farmaci antiretrovirali o in donne infettate
con ceppi di HIV con ridotta sensibilità nei confronti
della zidovudina, non è nota.
Non è noto se vi siano conseguenze a lungo termine
inerenti l'esposizione intra-uterina e neonatale al Retrovir.
Sulla base delle osservazioni di cancerogenesi/mutagenesi
condotte sugli animali, non può essere escluso un rischio
di cancerogenesi per l’uomo (vedi 5.3 Dati preclinici di
sicurezza). La rilevanza di tali osservazioni nel caso di neonati
infettati o meno ed esposti a Retrovir non è nota.
Tuttavia, donne in gravidanza che considerino l'uso di Retrovir
nel corso della stessa, devono essere rese consapevoli di tali
osservazioni.
Alla luce dei dati limitati sull'uso generale del Retrovir in
gravidanza, il Retrovir deve essere impiegato solo prima della
14^ settimana di gestazione quando il beneficio potenziale per la
madre sia superiore ai rischi per il feto. Studi condotti su
ratti e conigli in gravidanza e trattati con� zidovudina per via
orale a dosi fino a 450 e 500 mg/kg/die rispettivamente durante
il periodo principale dell'organogenesi, non hanno mostrato segni
di teratogenesi. Si è tuttavia osservato un incremento
statisticamente significativo del riassorbimento fetale, nei
ratti trattati con dosi da 150 a 450 mg/kg/die e nei conigli
riceventi 500mg/kg/die.
In uno studio separato, riportato successivamente, si è
osservata la comparsa di evidente tossicità materna ed un
incremento delle malformazioni fetali, in ratti trattati con una
dose di 3000 mg/kg/die, che è molto vicina alla dose
mediana letale per via orale (3683 mg/kg). In tale studio non si
è osservata teratogenicità ai dosaggi più
bassi studiati (600mg/kg/die o meno).
Fertilità: la zidovudina non ha
compromesso la fertilità maschile o femminile in ratti
trattati con dosaggi orali fino a 450� mg/kg/ die. Non vi sono
dati disponibili sugli effetti del Retrovirsulla�
fertilità femminile nella specie umana. Nei maschi, il
Retrovir non ha mostrato di avere effetti sulla conta,
la morfologia o la motilità degli spermatozoi.
Allattamento: alcuni esperti raccomandano che le
donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini
per evitare la trasmissione dell’HIV. Dopo somministrazione
di una singola dose di 200 mg di zidovudina a donne con infezione
da HIV la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte
materno e nel siero. Pertanto, poichè il farmaco e il
virus passano nel latte materno, si raccomanda che le madri in
trattamento con Retrovir non allattino al seno i loro
bambini.
�
Il Retrovir Soluzione per infusione endovenosa é
impiegato generalmente in pazienti ospedalizzati e le
informazioni sugli� effetti a carico della capacità di
guidare e usare macchinari non appaiono solitamente pertinenti.
Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del Retrovir
sulla capacità di condurre autoveicoli o azionare
macchinari. Inoltre, non é possibile prevedere effetti
negativi su tali attività in base alla farmacologia del
prodotto. Tuttavia, lo stato clinico del paziente ed il profilo
degli eventi avversi proprio di Retrovir, devono essere tenuti
presenti nel considerare la capacità del paziente di
guidare od utilizzare macchinari.
�
Il profilo degli eventi avversi appare simile per gli adulti e
i bambini. Fra le reazioni avverse più gravi vi sono,
anemia (che può richiedere delle trasfusioni), neutropenia
e leucopenia. Queste insorgono più frequentemente ai
dosaggi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed in pazienti con malattia
da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva
midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in
pazienti con numero di cellule CD4+ inferiore a
100/mm3. Può rendersi necessaria la riduzione
della posologia o la sospensione della terapia (vedi 4.4 Speciali
avvertenze e precauzioni per l’uso).
L'incidenza della neutropenia é altresì
aumentata nei pazienti con� ridotta conta dei neutrofili,� bassi
livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento
dell'inizio della terapia con Retrovir.
Con l’uso di analoghi nucleosidici� sono stati riportati
casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a
grave epatomegalia e steatosi epatica ( vedi 4.4 Speciali
avvertenze e precauzioni per l'uso).
I seguenti eventi sono stati riportati in pazienti trattati
con Retrovir. Essi possono anche verificarsi come parte del
quadro patologico di base in associazione con altri farmaci usati
nel trattamento della malattia da HIV. La relazione tra questi
eventi e l’uso di Retrovir è pertanto difficile da
valutare specialmente in situazioni cliniche complicate tipiche
della malattia da HIV in fase avanzata. Può essere
giustificata una riduzione della dose o la sospensione della
terapia con Retrovir nella gestione delle seguenti
condizioni:
Cardiovascolare: cardiomiopatia
Tratto gasro-intestinale: nausea, vomito,
pigmentazione della mucosa orale, dolore addominale, dispepsia,
anoressia, diarrea, flatulenza.
Ematologia: anemia, neutropenia, leucopenia,
trombocitopenia, pancitopenia con ipoplasia midollare.
Fegato/pancreas: affezioni epatiche quali grave
epatomegalia con steatosi, innalzamento dei livelli ematici degli
enzimi epatici e della bilirubina, pancreatite.
Metabolismo/endocrinologia: acidosi lattica in
assenza di ipossiemia.
Apparato muscoloscheletrico: mialgia,
miopatia.
Neurologia/psichiatria: cefalea, stordimento,
insonnia, parestesia, sonnolenza, perdita di concentrazione
mentale, convulsioni, ansia, depressione.
Tratto respiratorio: dispnea, tosse.
Cute: pigmentazione delle unghie e della pelle,
esantema, orticaria, prurito, sudorazione.
Varie: pollachiuria, disgeusia, febbre,
malessere, algie diffuse, brividi, dolore toracico, sindrome
simil-influenzale, ginecomastia, astenia.
L’esperienza con il trattamento con Retrovir soluzione
per infusione endovenosa, per un periodo superiore alle due
settimane, è limitata sebbene alcuni pazienti
abbiano ricevuto un trattamento fino a 12 settimane. Gli eventi
avversi più frequenti erano anemia, neutropenia, e
leucopenia, mentre eventuali reazioni locali erano
infrequenti.
I dati disponibili relativi a studi sulle formulazioni orali
di Retrovir indicano che l'incidenza di nausea e di altri effetti
collaterali di frequente osservazione si riducono in maniera
consistente nel tempo durante le prime settimane di terapia con
Retrovir.
Reazioni avverse al Retrovir impiegato nella prevenzione
della trasmissione materno-fetale
In uno studio controllato verso placebo, il quadro generale
degli eventi avversi e delle anomalie di laboratorio risultava
simile nelle donne trattate con Retrovir ed in quelle trattate
con placebo. Tuttavia, si osservava una tendenza all'anemia di
grado lieve e moderato, nelle donne trattate con zidovudina,
prima del parto.
Nella stessa sperimentazione, le concentrazioni di emoglobina
dei neonati esposti al Retrovir per questa
indicazione, erano marginalmente inferiori rispetto ai neonati
del gruppo con placebo, ma non vi era necessità di
trasfusioni. L'anemia si risolveva entro 6 settimane dal
completamento della terapia con Retrovir. Altri eventi avversi
clinici e le anomalie dei test di laboratorio erano simili nei
gruppi trattati con Retrovir e placebo. Le conseguenze a lungo
termine dell'esposizione intrauterina e neonatale al Retrovir
sono sconosciute.
�
Sintomi e segni: dosi fino a 7,5 mg/kg per
infusione ogni 4 ore, per 2 settimane, sono state somministrate a
cinque pazienti. In un paziente si è osservata la comparsa
di ansia mentre nei restanti 4 non si sono osservati effetti
indesiderati.
Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in
seguito a sovradosaggio acuto di zidovudina per via orale, se si
escludono quelli indicati come effetti indesiderati quali,
stanchezza, cefalea, vomito e occasionalmente anomalie
ematologiche. Dopo una segnalazione in cui un paziente aveva
assunto una quantità non specificata di zidovudina con
livelli ematici compatibili con un sovradosaggio di oltre 17 g,
non sono state identificate a breve termine conseguenze cliniche,
biochimiche o ematologiche.
Trattamento:� i pazienti devono essere
attentamente osservati al fine di evidenziare la comparsa di
tossicità (vedi 4.8 Effetti indesiderati) e ricevere la
necessaria terapia di sostegno.
L'emodialisi ela dialisi peritoneale possiedono un
effetto limitato sulla eliminazione della zidovudina ma
incrementano l'eliminazione del metabolita glucuronide.
�
Gruppo farmacoterapeutico - analogo nucleosidico -
codice ATC J05AF01
Meccanismo d'azione: la zidovudina é un
antivirale molto attivoin vitro contro i retrovirus
compreso il Virus della Immunodeficienza Umana (HIV).
La zidovudina é fosforilata nel corrispondente
monofosfato (MP) dalla timidina chinasi cellulare sia nelle
cellule infettate che in quelle non infettate. La successiva
fosforilazione della zidovudina-MP nel corrispondente difosfato
(DP) e poi nel trifosfato (TP) é rispettivamente
catalizzata dalla timidilato chinasi cellulare e da chinasi
aspecifiche. La zidovudina-TP agisce come inibitore e come
substrato per la trascrittasi inversa virale. La formazione di
ulteriore DNA provirale é bloccata dalla incorporazione
della zidovudina-MP nella catena con successiva interruzione
della catena stessa.
L'affinità della zidovudina-TP per la trascrittasi
inversa dell'HIV é circa 100 volte maggiore che per la
alfa DNA polimerasi cellulare.
Virologia clinica: la relazione tra
sensibilità dell'HIV alla zidovudina,in vitro, e
risposta clinica alla terapia rimane oggetto di studio. Gli esami
di sensibilitàin vitro non sono stati uniformati
ed i relativi risultati possono pertanto variare a seconda della
metodologia utilizzata. Si è osservata una ridotta
sensibilità alla zidovudina,in vitro, nel caso di
isolati di HIV da pazienti che avevano ricevuto terapia
prolungata con Retrovir. Le informazioni disponibili indicano che
per la malattia da HIV in fase precoce, la frequenza ed il grado
di riduzione della sensibilitàin vitro è
notevolmente inferiore rispetto alla malattia in stadio
avanzato.
La riduzione di sensibilità con la comparsa di ceppi
resistenti alla zidovudina, limita clinicamente
l’utilità� della monoterapia con zidovudina. In
studi clinici, i dati sugli end-point clinici indicano che la
zidovudina, in particolare associata alla lamivudina, e anche
alla didanosina o zalcitabina, porta ad una significativa
riduzione del rischio di progressione della malattia e della
mortalità. L’aggiunta di un inibitore della�
proteasi in associazione con zidovudina e lamivudina, ha mostrato
di conferire ulteriore beneficio nel ritardare la progressione
della malattia e migliorare la sopravvivenza in confronto alla
duplice terapia da sola.
L’efficacia anti viralein vitro della
combinazione di agenti antiretrovirali è in fase di
valutazione.
Sia gli studi clinici che quelliin vitro della
zidovudina in associazione con la lamivudina, indicano che gli
isolati virali zidovudina-resistenti possono ritornare sensibili
alla zidovudina quando acquisiscono contemporaneamente la
resistenza alla lamivudina. Inoltre ci sono dimostrazioni
cliniche che la zidovudina insieme con la lamivudina, ritarda la
comparsa di resistenza alla zidovudina in pazienti che non hanno
ancora ricevuto terapia antiretrovirale.
In alcuni studiin vitro si è dimostrato che la
zidovudina agisce additivamente o in sinergia con alcuni farmaci
anti HIV quali lamivudina, didanosina e interferone alfa,
inibendo la replicazione dell’HIV nelle colture cellulari.
Tuttavia, gli studiin vitro indicano che le associazioni
triplici di analoghi nucleosidici o di due analoghi nucleosidici
ed un inibitore della proteasi, sono più efficaci rispetto
alle terapie con uno o due farmaci nell’inibire gli effetti
citopatici indotti dall’HIV-1.
La resistenza agli analoghi della timidina (in cui è
compresa l'AZT), è stata ben caratterizzata,� essa viene
conferita dall'accumulo graduale� di più di sei specifiche
mutazioni� nella trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 41, 67,
70, 210, 215 e 219. I virus acquisiscono la resistenza fenotipica
agli analoghi della timidina attraverso la combinazione� delle
mutazioni ai codoni 41 e 215, ovvero attraverso l'accumulo di
almeno quattro delle sei mutazioni� sopra citate. Queste
mutazioni degli analoghi della timidina non provocano da sole
alti livelli di resistenza crociata ad altri analoghi
nucleosidici� permettendo pertanto, un impiego successivo� di
altri inibitori della trascrittasi inversa disponibili.
Sono due i patterns di mutazioni che conferiscono resistenza a
molti farmaci, il primo è caratterizzato da mutazioni
della trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 62, 75, 77, 116� e
151 mentre il secondo coinvolge una mutazione T69S più
un'inserzione alla sesta coppia di basi� nella stessa posizione;
essi portano a resistenza fenotipica all'AZT così come ad
altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa
disponibili. Entrambi questi due patterns di mutazioni
conferiscono resistenza multipla agli analoghi nucleosidici� e
rappresentano una evidente limitazione per future opzioni
terapeutiche.
E’ stata dimostrata l’efficacia di Retrovir nel
ridurre il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV-1
(23% di infezione nel gruppo placebo in confronto a l’8%
nel gruppo con zidovudina) se somministrato a donne gravide HIV
positive (oltre le 14 settimane di gestazione) e ai loro
neonati.
�
Farmacocinetica negli adulti: nei pazienti
riceventi da 1 a 5 mg/kg da 3 a 6 volte al giorno, per infusione
della durata di un'ora, é stata osservata una cinetica
dose-indipendente. I valori medi, negli adulti, delle
concentrazioni plasmatiche all’equilibrio, massime
(Css max) e minime (Css min), susseguenti
alla somministrazione per infusione endovenosa della durata di
un'ora di 2,5 mg/kg ogni 4 ore erano, rispettivamente, di 4,0 e
0,4 µM (ovvero 1,1 e 0,1 µg/ml).
L'emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ore, la
clearance totale corporea media era di 27,1 ml/min/kg e il volume
di distribuzione apparente di 1,6 l/kg. La clearance renale della
zidovudina é notevolmente maggiore di quella della
creatinina, indicando così la presenza di una
significativa secrezione tubulare.
Il principale metabolita della zidovudina é il
5'-glucuronide sia nel plasma che nell'urina e corrisponde a
circa il 50-80 % della dose iniziale eliminata attraverso
l'escrezione renale. La 3' amino - 3' deossitimidina (AMT)
é stata identificata quale metabolita della zidovudina a
seguito di somministrazione endovenosa.
Sono disponibili dati limitati circa la farmacocinetica della
zidovudina in pazienti con compromissione renale o epatica (vedi
4.2 Posologia e modo di somministrazione). Non sono disponibili
dati specifici circa la farmacocinetica della zidovudina negli
anziani.
Farmacocinetica nei bambini: nei bambini di
età superiore ai 5-6 mesi, il profilo farmacocinetico
della zidovudina é simile a quello dell'adulto. I livelli
di Css max, dopo somministrazione endovenosa, erano
1,46 µg/ml a seguito di una dose di 80 mg di
zidovudina/m2 di superficie corporea, 2,26 µg/ml
a seguito di una dose di 120 mg di zidovudina/m2 di
superficie corporea e 2,96 µg/ml a seguito di una dose di
160 mg di zidovudina/m2 � di superficie corporea.
Dopo somministrazione per via endovenosa, l'emivita plasmatica
terminale media e la clearance corporea totale erano
rispettivamente di 1,5 ore e di 30,9 ml/min/kg. Il principale
metabolita é il 5'‑glucuronide. Dopo
somministrazione per via endovenosa il 29% della dose si
ritrovava immodificata nelle urine ed il 45 % escreto come
glucuronide. La clearance renale della zidovudina supera
largamente la clearance della creatinina, quale segno di una
significativa secrezione tubulare.
I dati disponibili sulla farmacocinetica nei neonati e nei
bambini piccoli indicano che la glucuronidazione della zidovudina
è ridotta con conseguente aumento della
biodisponibilità, riduzione della clearance ed emivita
più lunga nei bambini di età inferiore a 14 giorni
ma in seguito la farmacocinetica appare simile a quella osservata
negli adulti.
Farmacocinetica in gravidanza: la
farmacocinetica della zidovudina è stata oggetto di uno
studio su otto donne nell’ultimo trimestre di gravidanza.
Con il progredire della gravidanza non vi erano evidenze di
accumulo del farmaco. La cinetica della zidovudina era simile a
quella delle donne non gravide. Conseguentemente al trasporto
passivo del farmaco attraverso la placenta, le concentrazioni di
zidovudina nel plasma dei neonati alla nascita erano
essenzialmente uguali a quella nel plasma materno durante il
parto.
Distribuzione: negli adulti il rapporto medio
liquido cerebrospinale/plasma della concentrazione di zidovudina,
da 2 a 4 ore dopo� somministrazione per via orale, era circa 0,5.
Dati indicano che la zidovudina attraversa la placenta ed
é rintracciabile nel fluido amniotico� e nel sangue
fetale. La zidovudina é presente anche nel liquido
seminale e nel latte materno.
Nei bambini, il rapporto di concentrazione medio liquido
cerebrospinale/plasma della zidovudina variava da 0,52 a 0,85,
come determinato da 0,5 a 4 ore dopo il dosaggio ed era di 0,87
come determinato durante la terapia endovenosa da 1 a 5 ore dopo
un’infusione di 1 ora. Il rapporto medio liquido
cerebrospinale/plasma, allo stato stazionario, durante
infusione endovenosa continua, era di 0,24.
Il legame alle proteine plasmatiche é relativamente
basso (34-38 %) e non sono previste interazioni del farmaco a
livello di spostamento del sito di legame.
�
Mutagenesi: non si é evidenziata
mutagenicità nel test di Ames. Tuttavia la zidovudina
é debolmente mutagena nel test su cellula di linfoma di
topo ed é risultata positiva in una prova di
trasformazione cellularein vitro. Sono stati rilevati
effetti clastogenici (danno cromosomico) in uno studioin
vitro su linfociti umani ed in studi sul micronucleo con dosi
orali ripetutein vivo su ratti e topi. Uno studio
citogeneticoin vivo su ratti non ha dimostrato la
presenza di danno cromosomico. Uno studio sui linfociti del
sangue periferico di undici pazienti affetti da AIDS ha mostrato
una maggiore frequenza di rotture cromosomiche nei pazienti
riceventi Retrovir� rispetto ai controlli. Il significato clinico
di tali osservazioni non é chiaro.
Cancerogenesi: in studi di cancerogenesi nei
topi e nei ratti mediante somministrazione orale di zidovudina
sono stati osservati tumori dell’epitelio vaginale a
comparsa tardiva. Uno studio successivo di cancerogenesi
intravaginale ha confermato l’ipotesi che i tumori vaginali
erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine
dell’epitelio vaginale dei roditori a elevate
concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine. Non
vi erano altri tumori in relazione alla somministrazione del
farmaco in entrambi i sessi delle due specie animali.
Inoltre sono stati condotti sui topi due studi di
cancerogenesi transplacentare. In uno studio condotto dal
National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata
somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di
topo gravide dal 12o al 18o giorno di
gestazione. Un anno dopo la nascita c’è stato un
aumento dell’incidenza di tumori del polmone, del fegato e
dell’apparato genitale dei neonati esposti al livello di
dose più elevato (420 mg/kg di peso corporeo finale).
In un secondo studio, ai topi è stata somministrata
zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l’inizio
dell’esposizione nel periodo prenatale al 10o
giorno della gestazione. Le osservazioni collegate al trattamento
erano limitate a tumori dell’epitelio vaginale a comparsa
tardiva, riscontrati con incidenza e un tempo di insorgenza
simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale. Il
secondo studio pertanto, non ha fornito prove che la zidovudina
possa essere un agente cancerogeno transplacentare.
Si è concluso che i dati di cancerogenesi
transplacentare del primo studio rappresentano un rischio
ipotetico, mentre è stata sostanzialmente dimostrata la
riduzione del rischio di trasmissione materna dell’HIV al
neonato non infetto, mediante l’uso in gravidanza della
zidovudina.
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Acido cloridrico
Idrossido di sodio
Acqua per preparazioni iniettabili
�
Nessuna.
�
3 anni.
�
Conservare al riparo dalla luce.
Non conservare al di sopra di 30o� C
�
RETROVIR� Soluzione per infusione endovenosa: Confezione da 5
flaconcini di vetro ambrato contenenti ognuno 20 ml (200 mg di
zidovudina).
�
Diluizione
Il Retrovir Soluzione per infusione endovenosa deve
essere diluito prima della somministrazione.
Poiché non sono inclusi conservanti antimicrobici, la
diluizione va condotta in condizioni di completa asepsi,
preferibilmente immediatamente prima della somministrazione, ed
ogni porzione inutilizzata del flaconcino va scartata.
La dose richiesta deve essere aggiunta e miscelata con
soluzione glucosata al 5% per infusione endovenosa, ciò
fornisce una concentrazione finale di zidovudina di 2 mg/ml o 4
mg/ml. Tali diluizioni sono chimicamente e fisicamente stabili
fino a 48 ore sia a 5° C che a 25° C.
Nell'eventualità di comparsa di una qualsiasi
torbidità visibile del prodotto, sia prima che durante la
diluizione, la preparazione non deve essere utilizzata.
�
The Wellcome Foundation Ltd. ‑ Londra
(Regno Unito).
Rappresentante legale e di vendita: �
GlaxoSmithKline S.p.A. - Verona.
�
RETROVIR Soluzione per infusione endovenosa
-� AIC: 026697072
�
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Maggio 2000
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Luglio 2002
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