Capsule contenenti ciascuna 100 mg o 250 mg di zidovudina.
Compresse contenenti 300 mg di zidovudina.
Sciroppo contenente 50 mg di zidovudina in 5 ml.
Capsule di gelatina dura, con corpo e testa di colore bianco
opaco, con banda centrale di colore blu scuro, con impresso
"Wellcome", "100" ed il codice Y9C.
Capsule di gelatina dura, con testa di colore blu opaco e
corpo di colore bianco opaco, con banda centrale di colore blu
scuro, con impresso "Wellcome", "250" ed il codice H2F.
Soluzione orale limpida, di colore giallo pallido, priva di
zucchero, all'aroma di fragola, contenente 50 mg di
zidovudina ogni 5 ml.
La� confezione� contiene� una siringa dosatore� da 10 ml che�
va inserita nel flacone prima dell'uso.
Compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film,
con nucleo bianco/beige, divisibili e marcate "WELLCOME X4F".
- [Vedi Indice]
Le formulazioni orali di Retrovir sono indicate in
associazione con altri farmaci antiretrovirali (ad eccezione
dell’uso nelle donne in stato di gravidanza) per il
trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus
dell’Immunodeficienza Umana (HIV).
Retrovir in monoterapia è indicato per l’uso in
donne HIV-positive in gravidanza (oltre le 14 settimane di
gestazione) e nei� loro neonati per la profilassi primaria della
trasmissione materno-fetale dell'HIV-1.
�
Posologia negli adulti: la dose comunemente
raccomandata di Retrovir in associazione con altri farmaci
antiretrovirali è 500 o 600 mg al giorno in due o tre dosi
divise. L'efficacia di dosaggi di Retrovir inferiori a 1000
mg/die nel trattamento o prevenzione delle disfunzioni
neurologiche associate all'HIV non è stata
provata.
Posologia nei bambini:
3 mesi - 12 anni:� la dose raccomandata di Retrovir
è 360-480 mg/m2/die, in tre o quattro dosi
divise in associazione con altri farmaci antiretrovirali.
L’efficacia di dosaggi inferiori a 720 mg/m2/die
(180 mg/m2 ogni 6 ore) nel trattamento o prevenzione
delle disfunzioni neurologiche associate all’HIV è
sconosciuta. La dose massima non deve superare 200 mg ogni 6
ore.
inferiore ai 3 mesi: limitati dati disponibili sono
insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni
posologiche (vedi di seguito ‘Prevenzione della
trasmissione materno-fetale’ e 5.2 Proprietà
farmacocinetiche).
Posologia nella prevenzione della trasmissione
materno-fetale: sebbene il regime posologico ottimale non sia
stato identificato, lo schema posologico seguente ha dimostrato
di essere efficace. Le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane
di gestazione) devono ricevere 500 mg/die mediante
somministrazione orale (100 mg 5 volte al giorno) sino
all'inizio del travaglio. Durante il travaglio ed il parto
il� Retrovir deve essere somministrato per via
endovenosa alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per più
di 1 ora, seguito da una infusione endovenosa continua alla dose
di 1 mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale.
Ai neonati devono essere somministrati 2 mg/kg di peso
corporeo per via orale ogni 6 ore, iniziando entro 12 ore dalla
nascita e continuando sino a 6 settimane di età. Ai
neonati non in grado di ricevere il trattamento per via orale
deve essere somministrato Retrovir per via
endovenosa al dosaggio di 1,5 mg/kg di peso corporeo, per
infusione di oltre 30 minuti ogni 6 ore.
�����������
Nel caso si preveda un parto cesareo, l'infusione deve essere
iniziata� 4 ore prima dell'intervento.
Nell'eventualità di un falso travaglio, l'infusione di
Retrovir deve essere interrotta e deve essere ripresa
la somministrazione per via orale.
Modificazioni della posologia in pazienti con reazioni
avverse ematologiche: una riduzione della posologia o
l’interruzione della terapia con Retrovir può
rendersi necessaria in pazienti i cui livelli di emoglobina sono
compresi fra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o con
numero di neutrofili compreso fra 0,75 x 109/l e 1,0 x
109/l (vedi 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali
avvertenze e precauzioni per l'uso).
Posologia negli anziani: la farmacocinetica della
zidovudina non è stata studiata nei pazienti di età
superiore a 65 anni e non sono disponibili dati specifici al
riguardo. Tuttavia poiché si consiglia particolare
attenzione in questo gruppo di età a causa delle
modificazioni associate all'età stessa, quali la
diminuzione della funzionalità renale e le alterazioni dei
parametri ematologici, è consigliato un adeguato
monitoraggio dei pazienti prima e durante la somministrazione di
Retrovir.
Posologia nei soggetti con compromissione renale: in
confronto a soggetti sani con normale funzionalità renale,
nei pazienti con grave alterazione della funzionalità
renale l’eliminazione della zidovudina assunta per via
orale è circa del 50%.
Conseguentemente si consiglia una riduzione del dosaggio fino
a 300-400 mg al giorno nei pazienti con grave alterazione della
funzionalità renale con clearance della creatinina
< 10 ml/min. I parametri ematologici e la risposta
clinica possono influenzare la necessità di successivi
aggiustamenti della posologia.
L'emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno un effetto
significativo sull'eliminazione della zidovudina mentre
l'eliminazione del metabolita glucuronide risulta
aumentata.
Posologia nei soggetti con compromissione epatica: i
dati nei pazienti con cirrosi suggeriscono che l'accumulo di
zidovudina può verificarsi in pazienti con funzione
epatica compromessa a causa della ridotta glucuronidazione.
Adattamenti posologici possono rendersi necessari, ma
poiché sono disponibili solo dati limitati, non si possono
fornire precise raccomandazioni al riguardo. Se non è
possibile effettuare un controllo dei livelli plasmatici della
zidovudina, sarà necessario, da parte dei medici, valutare
segni di intolleranza ed adattare la dose� e/o aumentare
l'intervallo tra le somministrazioni in modo appropriato.
�
Le formulazioni orali di Retrovir sono controindicate nei
pazienti con ipersensibilità nota� alla� zidovudina o
ad uno dei componenti delle formulazioni.
Le formulazioni orali di Retrovir non devono essere
somministrate a pazienti con� marcata� neutropenia (meno di 0,75
x 109/l) oppure con livelli molto bassi di
emoglobina (meno di 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l).
Il Retrovir è controindicato nei neonati con
iperbilirubinemia che necessitino di trattamento diverso dalla
fototerapia, o con incremento dei livelli di transaminasi
superiore a cinque volte il limite superiore della
norma.
�
Retrovir non guarisce l'infezione da HIV e i pazienti
rimangono a rischio di sviluppo di malattie associate alla
immunosoppressione, comprese infezioni opportunistiche e
neoplasie. Mentre il farmaco si é dimostrato in grado di
ridurre il rischio di infezioni opportunistiche, i dati relativi
alla comparsa di neoplasie, compresi i linfomi, sono limitati. I
dati disponibili relativi a pazienti trattati per la malattia da
HIV in stadio avanzato indicano che il rischio di sviluppo di
linfoma é simile a quello osservato in pazienti non
trattati. In pazienti affetti da malattia da HIV in fase
iniziale, in terapia a lungo termine, il rischio di
insorgenza di linfoma é sconosciuto.
Retrovir deve essere somministrato sotto il controllo di
medici esperti nel trattamento di pazienti con infezione da HIV o
con AIDS. Un trattamento adeguato richiede l'accesso a
strutture sanitarie appropriate, ad esempio per l'esecuzione di
controlli ematologici, compresa la determinazione della
carica virale, dei linfociti� CD4+ e per l'esecuzione, se
necessario, di trasfusioni ematiche.
Reazioni avverse ematologiche: in
pazienti trattati con Retrovir possono verificarsi
anemia (generalmente non osservata prima di 6 settimane di
terapia con Retrovir ma occasionalmente può comparire
più precocemente), neutropenia (generalmente non osservata
prima di 4 settimane di terapia� ma talora può comparire
più precocemente) e leucopenia (in genere secondaria
alla neutropenia); queste reazioni si sono verificate più
frequentemente ai dosaggi più elevati (1200-1500 mg/die) e
nei pazienti con scarsa riserva di tessuto midollare prima del
trattamento, in particolar modo in quelli con malattia da HIV in
fase avanzata.
Si devono attentamente monitorare i parametri
ematologici. Per pazienti con malattia da HIV sintomatica in
fase avanzata si raccomanda generalmente� di effettuare controlli
ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di
terapia ed almeno mensilmente in seguito. In pazienti con
malattia da HIV in fase precoce (la cui riserva midollare
è in genere buona), sono infrequenti le reazioni avverse
ematologiche. A seconda delle condizioni globali del paziente,
gli esami ematologici possono essere eseguiti meno
frequentemente, ad esempio ogni 1-3 mesi.
Se i livelli di emoglobina scendono a valori compresi fra 7,5
g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o la conta� dei
neutrofili scende a valori compresi fra 0,75 x 109/l e
1 x 109/l, la dose giornaliera può essere
ridotta fino a quando non si evidenzi un recupero midollare; in
alternativa il recupero può essere incrementato da una�
breve interruzione (2-4 settimane) della terapia con Retrovir. Il
recupero midollare di solito si osserva entro 2 settimane dopo le
quali può essere ripresa la terapia con Retrovir ma a dosi
ridotte. In pazienti con anemia significativa, le modifiche
posologiche non eliminano necessariamente il ricorso a
trasfusioni (vedi 4.3 Controindicazioni).
Acidosi lattica ed Epatomegalia grave con
steatosi: con l’uso di analoghi nucleosidici
sono stati riferiti casi di acidosi lattica (in assenza di
ipossiemia) talvolta fatali, di solito associati ad�
epatomegalia grave e steatosi epatica. Il trattamento con
analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido
innalzamento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia
progressiva, o acidosi metabolico/lattica ad eziologia
sconosciuta. Sintomi di non particolare rilevanza a carico
dell'apparato digerente come nausea, vomito, e dolore addominale,
sintomi respiratori o neurologici� potrebbero essere indicativi
di sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi talvolta ad esito
fatale, sono stati associati a pancreatiti, insufficienza
/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli più
elevati di lattato sierico (vedi 4.8 Effetti indesiderati).
Deve porsi attenzione nel somministrare analoghi nucleosidici
a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia,
epatite od altri noti fattori di rischio di patologia epatica.
Tali pazienti devono essere attentamente seguiti. L'acidosi
lattica si manifesta generalmente dopo alcuni mesi di
trattamento.
I pazienti devono essere avvertiti sull'uso concomitante di
farmaci auto-prescritti (vedi 4.5 Interazioni con altri
medicinali e altre forme di interazione).
I pazienti vanno avvertiti che la terapia con Retrovir non si
é dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'HIV
ad altri, tramite contatti sessuali� o per contaminazione
ematica.
Impiego nell'anziano ed in pazienti con danno renale od
epatico: vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione.
�
La zidovudina è eliminata principalmente mediante
coniugazione epatica ad un metabolita glucuronidato inattivo. I
farmaci che vengono eliminati principalmente attraverso il
metabolismo epatico, specialmente attraverso la via della
glucuronidazione, potenzialmente inibiscono il metabolismo della
zidovudina. Le interazioni riportate di seguito non devono
essere considerate esaurienti ma sono rappresentative delle
classi di farmaci che richiedono cautela.
Dati limitati suggeriscono che la somministrazione
concomitante di zidovudina con rifampicina riduce l’area
sotto la curva della zidovudina del 48% + 34%. Tuttavia il
significato clinico è sconosciuto.
Dati limitati indicano che il probenecid aumenta l'emivita
media e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica
della zidovudina, attraverso una riduzione della
glucuronidazione. L'escrezione renale del glucuronide (e forse
della zidovudina stessa) é ridotta in presenza di
probenecid.
Un lieve incremento� nella Cmax (28%) è
stato osservato per la zidovudina se somministrata in
associazione con la lamivudina, tuttavia l’esposizione
globale (AUC) non era significativamente alterata. La zidovudina
non ha effetto sulla cinetica della lamivudina.
E' stato segnalato che i livelli ematici di fenitoina sono
bassi in alcuni pazienti in terapia con Retrovir, mentre in un
paziente si é osservato un incremento degli stessi. Tali
osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono
essere attentamente controllati in pazienti che ricevono entrambi
i farmaci.
In uno studio di farmacocinetica la somministrazione
concomitante di zidovudina e atovaquone ha mostrato una
diminuzione della clearance della zidovudina orale con un aumento
del 35% + 23% della AUC della zidovudina plasmatica.
Considerati i dati limitati disponibili, il significato clinico
non è conosciuto.
L’acido valproico, il fluconazolo o il metadone, quando
somministrati con la zidovudina hanno mostrato di aumentare la
AUC con una riduzione corrispondente della clearance della
zidovudina. Poiché sono disponibili solo dati limitati,
non è chiaro il significato clinico di queste evidenze ma
se la zidovudina venisse usata in concomitanza sia con l'acido
valproico, con il fluconazolo o con il metadone, i pazienti�
dovrebbero� essere strettamente controllati� per una potenziale
tossicità della zidovudina.
Altri farmaci, che includono, ma non solo, aspirina, codeina,
morfina, indometacina, chetoprofene, naproxene, oxazepam,
lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsone ed isoprinosina,
possono alterare il metabolismo della zidovudina inibendo
competitivamente la glucuronidazione o inibendo direttamente il
metabolismo microsomiale epatico. Prima di impiegare questi
farmaci occorre vagliare attentamente la possibilità di
interazioni farmacologiche, particolarmente per la
terapia prolungata in associazione con il Retrovir.
Sia la ribavirina che la stavudina sono antagonisti del
Retrovirin vitro. L’uso concomitante di ribavirina
o stavudina con Retrovir deve essere evitato.
La terapia concomitante, specialmente la terapia acuta, con
farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (es.
pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina,
cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir,
interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può
anche incrementare il rischio di reazioni avverse al Retrovir.
Ove la terapia concomitante con uno qualsiasi di questi
farmaci si renda necessaria, ulteriore cautela andrà posta
nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri
ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o più
farmaci deve essere ridotto.
Poiché alcuni pazienti in terapia con Retrovir possono
continuare a presentare episodi di infezioni
opportunistiche, può rendersi necessario l'uso
concomitante di una terapia profilattica antimicrobica.
Questo tipo di terapia include il cotrimoxazolo, la pentamidina
per aerosol, la pirimetamina e l'aciclovir. Dati limitati,
relativi a studi clinici, non indicano un aumento significativo
del rischio di reazioni avverse al Retrovir� con tali
farmaci.
�
Gravidanza: l'uso del Retrovir nelle donne in
gravidanza oltre le 14 settimane di gestazione, con il successivo
trattamento dei loro neonati, ha mostrato di ridurre in modo
significativo il tasso di trasmissione materno-fetale dell'HIV,
in base a colture virali effettuate nei neonati.
I risultati dello studio principale statunitense, controllato
verso placebo, indicavano che il Retrovir riduceva la
trasmissione materno-fetale di circa il 70%. In tale studio, le
donne gravide avevano una conta di CD4+ compresa tra 200 e
1818/mm3 (mediana� nel gruppo trattato di
560/mm3) ed iniziavano la terapia tra la 14^ e la 34^
settimana di gestazione e non presentavano indicazioni cliniche
per la terapia con Retrovir; i loro neonati ricevevano Retrovir
sino a 6 settimane di età.
La decisione di ridurre il rischio di trasmissione
materno-fetale dell'HIV deve essere basata sul bilanciamento
dei benefici potenziali e del potenziale rischio. Le donne in
gravidanza che considerino l'eventualità dell'uso del
Retrovir durante la gravidanza, per la prevenzione della
trasmissione dell'HIV ai loro neonati, devono essere avvisate che
la trasmissione può ancora verificarsi, in taluni casi,
nonostante la terapia.
L'efficacia della zidovudina nel ridurre la trasmissione
materno-fetale, in donne con pregresso prolungato trattamento con
zidovudina od altri farmaci antiretrovirali o in donne infettate
da ceppi di HIV con ridotta sensibilità nei confronti
della zidovudina, non è nota.
Non è noto se vi siano conseguenze a lungo termine
inerenti l'esposizione intra-uterina e neonatale al Retrovir.
Sulla base delle osservazioni di cancerogenesi/mutagenesi
condotte sugli animali, non può essere escluso un rischio
di cancerogenesi per l’uomo (vedi 5.3 Dati preclinici di
sicurezza). La rilevanza di tali osservazioni nel caso di
neonati infettati o meno ed esposti a Retrovir non è nota.
Tuttavia, donne in gravidanza che considerino l'uso del Retrovir
nel corso della stessa, devono essere informate� di tali
osservazioni.
Alla luce dei dati limitati sull'uso generale del Retrovir in
gravidanza, il Retrovir deve essere impiegato solo
prima della 14^ settimana di gestazione quando il beneficio
potenziale per la madre sia superiore ai rischi per il feto.
Studi condotti su ratti e conigli in gravidanza e trattati con�
zidovudina per via orale a dosi fino a 450 e 500 mg/kg/die
rispettivamente durante il periodo principale dell'organogenesi,
non hanno mostrato segni di teratogenesi. Si è tuttavia
osservato un incremento statisticamente significativo del
riassorbimento fetale, nei ratti trattati con� dosi da 150 a
450 mg/kg/die e nei conigli trattati con� 500mg/kg/die.
In uno studio separato, riportato successivamente, si è
osservata la comparsa di marcata� tossicità materna
ed un incremento delle malformazioni fetali, in ratti trattati
con� una dose di 3000 mg/kg/die, che è molto vicina alla
dose mediana letale per via orale (3683 mg/kg). In tale studio
non si è osservata teratogenesi� ai dosaggi più
bassi studiati (600 mg/kg/die o meno).
Fertilità: la zidovudina non ha compromesso la
fertilità maschile o femminile in ratti trattati con�
dosaggi orali fino a 450 mg/kg/die.� Non vi sono dati disponibili
sugli effetti del Retrovir sulla� fertilità
femminile nella specie umana. Nei maschi, il Retrovir
non ha mostrato di avere effetti sulla conta, la
morfologia o la motilità degli spermatozoi.
Allattamento: alcuni esperti raccomandano che le donne
con infezione da HIV non allattino� al seno i loro bambini per
evitare la trasmissione dell’HIV. Dopo somministrazione di
una dose singola di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da
HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte
materno e nel siero. Pertanto, poiché il farmaco ed il
virus passano nel latte materno, si raccomanda che le madri in
trattamento con Retrovir non allattino al seno i loro
bambini.
�
Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del
Retrovir sulla capacità di condurre autoveicoli o azionare
macchinari. Inoltre, non é possibile prevedere effetti
negativi su tali attività in base alla farmacologia del
prodotto. Tuttavia, lo stato clinico del paziente ed il profilo
degli eventi avversi proprio di Retrovir, devono essere tenuti
presenti nel considerare la capacità del paziente di
guidare od utilizzare macchinari.
�
Il profilo degli eventi avversi è simile per gli adulti
e i bambini. Fra le reazioni avverse più gravi vi sono
anemia (che può richiedere delle trasfusioni), neutropenia
e leucopenia. Queste insorgono più frequentemente ai
dosaggi maggiori (1200-1500 mg/die) ed in pazienti con malattia
da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva
midollare antecedente al trattamento), e particolarmente in
pazienti con numero di cellule CD4+ inferiore a
100/mm3. Può rendersi necessaria la riduzione
della posologia o la sospensione della terapia (vedi 4.4 Speciali
avvertenze e precauzioni per l'uso).
L'incidenza della neutropenia é altresì
aumentata nei pazienti con ridotta conta dei neutrofili,� bassi
livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento
dell'inizio della terapia con Retrovir.
Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati
casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati ad
epatomegalia grave e steatosi epatica (vedi 4.4 Speciali
avvertenze e precauzioni per l'uso).
I seguenti eventi sono stati riportati nei pazienti trattati
con Retrovir. Essi possono anche verificarsi come parte del
quadro patologico di base o durante l’associazione con
altri farmaci usati nel trattamento della malattia da HIV. La
relazione tra tali eventi e l’uso di Retrovir è
pertanto di difficile valutazione, specialmente in situazioni
cliniche complicate tipiche della malattia da HIV in fase
avanzata.� Può essere giustificata una riduzione della
dose o la sospensione della terapia con Retrovir nella gestione
delle seguenti condizioni:
Cardiovascolare:cardiomiopatia
Tratto gastro-intestinale: nausea, vomito,
pigmentazione della mucosa orale, dolore addominale, dispepsia,
anoressia, diarrea, flatulenza.
Ematologia: anemia, neutropenia, leucopenia,
trombocitopenia, pancitopenia con ipoplasia midollare.
Fegato/pancreas: affezioni epatiche, quali grave
epatomegalia con steatosi, innalzamento dei livelli ematici degli
enzimi� epatici e della bilirubina, pancreatite.
Metabolismo/endocrinologia: acidosi lattica in
assenza di ipossiemia.
Muscoloscheletrici: mialgia, miopatia.
Neurologici/psichiatrici: cefalea, stordimento,
insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita di concentrazione
mentale, convulsioni, ansia, depressione.
Tratto respiratorio: dispnea, tosse.
Cute: pigmentazione delle unghie e della pelle,
rash, orticaria, prurito, sudorazione.
Varie: pollachiuria, disgeusia, febbre,
malessere, algie diffuse, brividi, dolore toracico, sindrome
simil- influenzale, ginecomastia, astenia.
�����������
I dati disponibili relativi a studi sia controllati con
placebo che in aperto indicano che l'incidenza di nausea e di
altri effetti collaterali di frequente osservazione si riducono
in maniera consistente� nel tempo durante le prime settimane di
terapia con Retrovir.
Reazioni avverse al� Retrovir impiegato nella prevenzione
della trasmissione materno-fetale
In uno studio controllato con placebo, il quadro generale
degli eventi avversi e delle anomalie� di laboratorio risultava
simile nelle donne trattate con� Retrovir ed in quelle trattate
con� placebo. Tuttavia, si osservava una tendenza all'anemia di
grado lieve e moderato, nelle donne trattate con�
zidovudina, prima del parto.
Nella stessa sperimentazione, le concentrazioni di emoglobina
dei neonati esposti al Retrovir per questa indicazione, erano
marginalmente inferiori rispetto ai neonati del gruppo con
placebo, ma non vi era necessità di trasfusioni. L'anemia
si risolveva entro 6 settimane dal completamento della terapia
con Retrovir. Altri eventi avversi clinici e le anomalie� dei
test di laboratorio erano simili nei gruppi trattati con Retrovir
e placebo. Le conseguenze a lungo termine
dell'esposizione intrauterina e neonatale al Retrovir sono
sconosciute.
�
Sintomi e segni: non sono stati
identificati specifici sintomi e segni dopo sovradosaggio acuto
con la zidovudina se si escludono quelli indicati come effetti
indesiderati quali, stanchezza, cefalea, vomito e occasionalmente
anomalie ematologiche. Dopo una segnalazione in cui un paziente
aveva assunto una quantità non specificata di zidovudina
con livelli ematici compatibili con un sovradosaggio� di oltre
17g, non sono state identificate a breve termine conseguenze
cliniche, biochimiche o ematologiche.
Trattamento: i pazienti devono essere attentamente
osservati al fine di evidenziare la comparsa di
tossicità (vedi� 4.8. Effetti indesiderati) e
ricevere la necessaria terapia di sostegno.
L'emodialisi e la dialisi peritoneale possiedono un effetto
limitato sulla eliminazione della zidovudina ma incrementano
l'eliminazione del metabolita glucuronide.
�
Gruppo farmacoterapeutico - analogo nucleosidico -
codice ATC J05AF01
Meccanismo d'azione: la zidovudina
é un antivirale molto attivoin vitro contro i
retrovirus compreso il Virus della Immunodeficienza Umana
(HIV).
La zidovudina é fosforilata nel corrispondente
monofosfato (MP) dalla timidina chinasi cellulare sia nelle
cellule infettate che in quelle non infettate. La successiva
fosforilazione della� zidovudina-MP nel corrispondente
difosfato (DP) e poi nel trifosfato (TP) é rispettivamente
catalizzata dalla timidilato chinasi cellulare e da chinasi
aspecifiche. La zidovudina-TP agisce come inibitore e come
substrato per la transcrittasi inversa virale. La formazione di
ulteriore DNA provirale é bloccata dalla incorporazione
della zidovudina-MP nella catena con successiva
interruzione della catena stessa. L'affinità della
zidovudina-TP per la transcrittasi inversa dell'HIV
é circa 100 volte maggiore che per la alfa DNA polimerasi
cellulare.
Virologia Clinica: la relazione tra sensibilità
dell'HIV alla zidovudina,in vitro, e risposta clinica
alla terapia rimane oggetto di studio. Gli esami di
sensibilitàin vitro non sono stati uniformati ed i
relativi risultati possono pertanto variare a seconda della
metodologia utilizzata.
Si è osservata una ridotta sensibilità alla
zidovudina,in vitro, nel caso di isolati di HIV da
pazienti che avevano ricevuto terapia prolungata con Retrovir. Le
informazioni disponibili indicano che per la malattia da HIV in
fase precoce, la frequenza ed il grado di riduzione della
sensibilitàin vitro è notevolmente
inferiore rispetto alla malattia in stadio avanzato.
La riduzione di sensibilità con la comparsa di ceppi
resistenti alla zidovudina limita� clinicamente
l’utilità della monoterapia con zidovudina. In studi
clinici, i dati sugli end-point clinici indicano che la
zidovudina, in particolare associata alla lamivudina, e anche
alla didanosina o zalcitabina porta ad una significativa
riduzione del rischio di progressione della malattia e della
mortalità. L’aggiunta di un inibitore della proteasi
in associazione con zidovudina e lamivudina, ha mostrato di
conferire ulteriore beneficio nel ritardare la progressione della
malattia e migliorare la sopravvivenza in confronto alla duplice
terapia da sola.
L’efficacia anti viralein vitro della
combinazione di agenti antiretrovirali è in fase di
valutazione.
Sia gli studi clinici che quelliin vitro della
zidovudina in associazione con� lamivudina indicano che gli
isolati virali zidovudina-resistenti possono ritornare sensibili
alla zidovudina quando acquisiscono contemporaneamente la
resistenza alla lamivudina. Inoltre, vi sono dimostrazioni
cliniche che la zidovudina insieme con la lamivudina ritarda la
comparsa di resistenza alla zidovudina nei pazienti che non hanno
ancora ricevuto terapia antiretrovirale.
In alcuni studiin-vitro, si è dimostrato che la
zidovudina agisce additivamente o in sinergia con alcuni farmaci
anti HIV, quali lamivudina,� didanosina e interferone alfa,
inibendo la replicazione dell’HIV nelle colture cellulari.
Tuttavia, gli studiin vitro indicano che le associazioni
triplici di analoghi nucleosidici o di due analoghi nucleosidici
ed un inibitore della proteasi sono più efficaci, rispetto
alle terapie con uno o due farmaci, nell’inibire gli
effetti citopatici indotti dall’ HIV-1.
La resistenza agli analoghi della timidina (in cui è
compresa l'AZT), è stata ben caratterizzata,� essa viene
conferita dall'accumulo graduale� di più di sei specifiche
mutazioni� nella trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 41, 67,
70, 210, 215 e 219. I virus acquisiscono la resistenza fenotipica
agli analoghi della timidina attraverso la combinazione� delle
mutazioni ai codoni 41 e 215, ovvero attraverso l'accumulo di
almeno quattro delle sei mutazioni� sopra citate. Queste
mutazioni degli analoghi della timidina non provocano da sole
alti livelli di resistenza crociata ad altri analoghi
nucleosidici� permettendo pertanto, un impiego successivo� di
altri inibitori della trascrittasi inversa disponibili.
Sono due i patterns di mutazioni che conferiscono resistenza a
molti farmaci, il primo è caratterizzato da mutazioni
della trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 62, 75, 77, 116 � e
151 mentre il secondo coinvolge una mutazione T69S più
un'inserzione alla sesta coppia di basi� nella stessa posizione;
essi portano a resistenza fenotipica all'AZT così come ad
altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa
disponibili. Entrambi questi due patterns di mutazioni
conferiscono resistenza multipla agli analoghi nucleosidici e
rappresentano una evidente limitazione per future opzioni
terapeutiche.
E’ stata dimostrata l’efficacia di Retrovir nel
ridurre il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV-1
(23% di infezione nel gruppo placebo in confronto a l’8%
nel gruppo con zidovudina) se somministrato a donne gravide HIV
positive (oltre le 14 settimane di gestazione) e ai loro
neonati.
�
Farmacocinetica negli adulti: la
zidovudina é ben assorbita dall'intestino e, a tutti i
livelli posologici studiati, la biodisponibilità era
del 60-70 %. Da uno studio di Fase I, il picco medio allo "stato
stazionario" (Cssmax) e al livello minimo
(Cssmin) delle concentrazioni plasmatiche a seguito di
somministrazione orale di Retrovir (in soluzione), a dosi di 5
mg/kg ogni 4 ore, erano rispettivamente di 7,1 e 0,4 microMoli
(µM) (o 1,9 e 0,1 microgrammi (µg)/ml). Da uno studio
di bioequivalenza, i livelli medi di Cssmax e
Cssmin a seguito di somministrazione orale di Retrovir
Capsule, ogni 4 ore e ad una dose normalizzata a 200 mg, erano
rispettivamente di 4,5 µM (o 1,2 µg/ml) e 0,4
µM (o 0,1 µg/ml).
Da studi condotti con Retrovir per via endovenosa, l'emivita
plasmatica terminale media era di 1,1 ore, la clearance totale
corporea media era di 27,1 ml/min/kg e il volume di distribuzione
apparente di 1,6 l/kg. La clearance renale della zidovudina
é notevolmente maggiore di quella della creatinina,
indicando così la presenza di una significativa secrezione
tubulare.
Il principale metabolita della zidovudina é il
5'-glucuronide, sia nel plasma che nell'urina, e corrisponde
a circa il 50-80 % della dose somministrata eliminata
attraverso l'escrezione renale. La 3'-amino-3'-deossitimidina
(AMT) è stata identificata come metabolita della
zidovudina, a seguito di somministrazione endovenosa.
Sono disponibili dati limitati circa la farmacocinetica della
zidovudina in pazienti con compromissione renale o epatica (vedi
4.2 Posologia e modo di somministrazione). Non sono disponibili
dati specifici circa la farmacocinetica della zidovudina negli
anziani.
Farmacocinetica nei bambini: nei bambini di età
superiore ai 5-6 mesi, il profilo farmacocinetico della
zidovudina é simile a quello dell'adulto.� La zidovudina
é ben assorbita dall'intestino e, a tutti i livelli
posologici studiati, la sua biodisponibilità era del
60-74% con una media del 65%. I livelli di Cssmax
erano di 4,45 µM (1,19 µg/ml) a seguito di una dose
di 120 mg di Retrovir (in soluzione)/m2 di
superficie corporea e di 7,7 µM (2,06 µg/ml) a
180 mg/m2 di superficie corporea. Dosaggi di 180
mg/m2 quattro volte al giorno nei bambini hanno
prodotto una esposizione sistemica simile (AUC delle 24 ore
40,0 µM ora o 10,7 µg/ml ora) a quella con dosi di
200 mg sei volte al giorno negli adulti (40,7 µM ora o 10,9
µg/ml ora).
Dopo somministrazione per via endovenosa, l'emivita plasmatica
terminale media e la clearance corporea totale erano
rispettivamente di 1,5 ore e di 30,9 ml/min/kg. Il
principale metabolita è il 5'-glucuronide. Dopo
somministrazione per via endovenosa, il 29% della dose si
ritrovava immodificato nelle urine ed il 45 % escreto come
glucuronide. La clearance renale della zidovudina supera
largamente la clearance della creatinina, quale segno di una
significativa secrezione tubulare.
I dati disponibili sulla farmacocinetica nei neonati e nei
bambini piccoli indicano che la glucuronidazione della zidovudina
é ridotta con conseguente aumento della
biodisponibilità, riduzione della clearance ed emivita
maggiore in bambini di età inferiore a 14 giorni, ma in
seguito la farmacocinetica appare simile a quella osservata negli
adulti.
Farmacocinetica in gravidanza: la farmacocinetica della
zidovudina è stata oggetto di uno studio su otto donne
nell’ultimo trimestre di gravidanza. Con il progredire
della gravidanza non vi erano evidenze di accumulo del farmaco.
La farmacocinetica della zidovudina era simile a quella delle
donne non gravide. Conseguentemente al trasporto passivo del
farmaco attraverso la placenta, le concentrazioni di zidovudina
nel plasma dei neonati alla nascita erano essenzialmente uguali a
quella nel plasma materno durante il parto.
Distribuzione: negli adulti, il rapporto medio liquido
cerebrospinale/plasma della concentrazione di zidovudina, da
2 a 4 ore dopo� la somministrazione, era circa 0,5. Dati indicano
che la zidovudina attraversa la placenta ed è
rintracciabile� nel fluido amniotico e nel sangue fetale. La
zidovudina é presente anche nel liquido seminale� e nel
latte materno.
Nei bambini, il rapporto di concentrazione medio liquido
cerebrospinale/plasma della zidovudina variava da 0,52 a 0,85,
come determinato nel corso� di terapia orale, da 0,5 a 4 ore dopo
la somministrazione, ed era di 0,87 come determinato durante
l'infusione endovenosa, da 1 a 5 ore dopo 1 ora di
infusione. Il rapporto medio liquido cerebrospinale/plasma,
allo stato stazionario, durante infusione endovenosa continua,
era di 0,24.
Il legame alle proteine plasmatiche é relativamente
basso (34-38%) e non sono previste interazioni del farmaco
a livello di spiazzamento� del sito di legame.
�
Mutagenesi: non si é evidenziata
mutagenesi� nel test di Ames. Tuttavia la zidovudina é
debolmente mutagena nel test su cellula di linfoma di topo ed
é risultata positiva in una prova di trasformazione
cellularein vitro. Sono stati rilevati effetti clastogeni
in uno studioin vitro su linfociti umani ed in studi
sul micronucleo con dosi orali ripetutein vivo su ratti e
topi. Uno studio citogeneticoin vivo su ratti non ha
dimostrato la presenza di danno cromosomico.� Uno studio sui
linfociti del sangue periferico di undici pazienti con AIDS, ha
mostrato una più elevata frequenza di rotture cromosomiche
nei pazienti trattati con� Retrovir rispetto ai controlli. Il
significato clinico di tali osservazioni non è chiaro.
Cancerogenesi: negli studi di cancerogenesi nei topi e
nei ratti mediante somministrazione orale di zidovudina sono
stati osservati tumori dell’epitelio vaginale a comparsa
tardiva. Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha
confermato l’ipotesi che i tumori vaginali erano il
risultato di una esposizione locale a lungo termine
dell’epitelio vaginale dei roditori a elevate
concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine. Non
vi erano altri tumori, in relazione alla somministrazione del
farmaco, in entrambi i sessi delle due specie animali.
Inoltre, sono stati condotti sui topi due studi di
cancerogenesi transplacentare. In uno studio, condotto dal
National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata
somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di
topo gravide dal giorno 12° al 18° di gestazione. Un anno
dopo la nascita c’è stato un aumento
dell’incidenza di tumori del polmone, del fegato e
dell’apparato genitale femminile dei nati esposti al
livello di dose più elevato (420 mg/kg peso corporeo
finale).
In un secondo studio, ai topi è stata somministrata
zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l’inizio
dell’esposizione nel periodo prenatale al 10° giorno
della gestazione. Le osservazioni collegate al trattamento erano
limitate a tumori dell’epitelio vaginale a comparsa
tardiva, riscontrati con un’incidenza e un tempo di
insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi
orale. Il secondo studio pertanto non ha fornito prove che la
zidovudina possa essere un agente cancerogeno
transplacentare.
Si è concluso che i dati di cancerogenesi
transplacentare del primo studio rappresentano un rischio
ipotetico, mentre è stata sostanzialmente dimostrata la
riduzione del rischio di trasmissione materna dell’HIV al
neonato non infetto, mediante l’uso in gravidanza della
zidovudina.
�
Retrovir Capsule:
Contenuto della capsula:
Amido di mais
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato
Magnesio stearato
Involucro della capsula
Titanio biossido (E171)
Gelatina
Carminio d'Indaco (E132)
Polisorbato 80
Inchiostro
Opacode S-IR-8100 HV Black(contenente Ossido di ferro nero
E172)
Retrovir Compresse:
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato
Povidone K30
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Ipromellosa
Titanio biossido (E171)
Macrogol 400
Macrogol 8000
Retrovir Sciroppo:
Sciroppo di glucosio idrogenato
Glicerolo
Acido citrico
Sodio benzoato
Saccarina sodica
Aroma di fragola
Aroma di zucchero bianco
Acqua depurata.
�
Nessuna.
�
Retrovir Capsule da 100 mg e 250
mg:���������������� 5 anni.
Retrovir Compresse� 300
mg:������������������������������ 3 anni.
Retrovir
sciroppo:���������������������������������������������� 2
anni.
�
Retrovir Capsule da 100 mg e 250 mg:
Conservare in luogo asciutto, al riparo dalla luce.
Non conservare al di sopra di� 30° C.
Retrovir Compresse� da 300 mg:
Conservare al riparo dalla luce.
Non conservare al di sopra di� 30° C.
Retrovir Sciroppo:
Non conservare al di sopra di� 30° C.
�
Retrovir Capsule da 100
mg:
Flacone di vetro ambrato contenente 100
capsule.
Retrovir Capsule da 250 mg:
Blister di PVC/Alluminio contenente 60
capsule.
Retrovir Compresse da 300 mg:
Blister di PVC/Alluminio contenente 28 compresse;
Blister di PVC/Alluminio contenente 60 compresse.
Retrovir Sciroppo:
Flacone di vetro ambrato da 200 ml con tappo di plastica�
munito di guarnizione. Nella confezione è inclusa una
siringa-dosatore da 10 ml� con adattatore, da inserire nel
flacone prima dell'uso.
�
Non sono necessarie istruzioni particolari.
�
The Wellcome Foundation Ltd. - Greenford (Regno
Unito)
Rappresentante legale e di vendita:
GlaxoSmithKline� S.p.A. - Verona.
�
RETROVIR 100 mg Capsule:�
��������������������������������������� A.I.C. 026697019
RETROVIR 250 mg Capsule:
���������������������������������������� A.I.C. 026697110
RETROVIR Sciroppo:
��������������������������������������������������� A.I.C.
026697058
RETROVIR 300 mg Compresse����� 28 compresse:
��������� A.I.C. 026697096
������������������������������������������������������ 60 compresse:���������� A.I.C. 026697108
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�
RETROVIR 100 mg Capsule:
���������������������������������������� Maggio 2000
RETROVIR 250 mg Capsule:
���������������������������������������� Maggio 2000.
RETROVIR Sciroppo:
��������������������������������������������������� Maggio
2000.
RETROVIR 300 mg Compresse����� 28 compresse:
��������� Maggio 2000.
��������������������������������������������������������� 60 compresse:���������� Maggio 2000.
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Luglio 2002
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