Interazioni - [Vedi Indice]La rifampicina ha proprietà enzimo-inducenti e può ridurre l'attività di un certo numero di farmaci, i cui dosaggi dovranno essere adeguatamente adattati. Tra questi sono compresi gli anticoagulanti, i corticosteroidi, la ciclosporina, i digitalici, la chinidina, i contraccettivi orali, gli ipoglicemizzanti orali, il dapsone, la fenitoina, i narcotici e gli analgesici.
Le pazienti che fanno uso di contraccettivi orali devono sostituirli con un metodo contraccettivo alternativo durante la terapia con Rifater. Anche il diabete può essere più difficile da controllare. Livelli terapeutici di rifampicina hanno mostrato di interferire sulle determinazioni microbiologiche dei folati e della vitamina B12 nel siero. Pertanto devono essere utilizzati metodi alternativi. Sono stati segnalati aumenti dei livelli di BSF (bromosulfonftaleina) e di bilirubina nel siero. Quindi questi test devono essere effettuati prima della somministrazione mattutina di rifampicina. La isoniazide può ridurre l'escrezione di fenitoina o ridurne gli effetti. Si richiedono pertanto adeguati aggiustamenti della dose degli anticonvulsivanti.
Se Rifater viene usato in combinazione con PAS (acido para-aminosalicilico), soprattutto nelle forme farmaceutiche per via orale contenenti come eccipiente la bentonite, i due prodotti non devono essere somministrati contemporaneamente ma con un intervallo di almeno 8 ore al fine di assicurare soddisfacenti livelli ematici.
Negli animali dosi molto elevate di rifampicina hanno provocato malformazioni fetali. Non sono disponibili studi specifici nell'uomo sull'impiego del Rifater durante la gravidanza. In ogni caso, Rifater è controindicato nei primi tre mesi di gravidanza e nell'allattamento; nei successivi mesi di gravidanza dovrebbe essere usato solo se, a giudizio del Medico, il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Quando somministrato nel corso delle ultime settimane di gravidanza Rifater può causare emorragie postnatali nella madre e nel neonato, per cui può essere indicata la somministrazione di vitamina K1 .
Nelle donne in età fertile un'eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un'efficace copertura anticoncezionale.
Nelle pazienti che allattano occorre decidere se rinunciare a nutrire al seno il lattante ed iniziare il trattamento o, viceversa, proseguire l'allattamento evitando la somministrazione del medicinale.
Non sono note interferenze sulla capacità di guida e sull'uso di macchine.
Darifampicina: in casi isolati, sono stati riportati epatite con ittero, insufficienza renale, ematuria, emoglobinuria, variazioni dei tassi della bilirubina, della fosfatasi alcalina e delle transaminasi, nonché delle prove con BSF (bromosulfonftaleina), crampi muscolari, miopatia, leucopenia, anemia emolitica, trombocitopenia con o senza porpora, alla comparsa della quale la terapia deve essere immediatamente sospesa.
Sono stati riportati casi mortali e di emorragia cerebrale quando la somministrazione di Rifampicina è proseguita o ripresa dopo la comparsa di porpora. Reazioni di carattere immunologico come: sindrome "similinfluenzale" ("flu-like syndrome"), difficoltà respiratorie, sintomi addominali, caduta pressoria, shock, anemia emolitica acuta ed insufficienza renale, sono state riferite con l'uso intermittente della rifampicina.
Sono stati anche riportati casi isolati di colite pseudomembranosa.
In altri casi sono stati segnalati cefalea, sonnolenza, astenia, vertigini, diminuzione del potere di concentrazione, disturbi alla vista, debolezza muscolare, dolori alle estremità, disturbi mestruali e reazioni di ipersensibilità con eruzioni cutanee, orticaria, prurito, eosinofilia, stomatiti e glossiti ulcerative.
Inoltre, anche se raramente, possono manifestarsi febbre o disturbi gastrointestinali quali dolori epigastrici, anoressie, nausea, vomito, meteorismo, crampi e diarrea.
Da isoniazide: epatiti gravi e qualche volta fatali possono verificarsi con la somministrazione di isoniazide. Sono state osservate di norma con dosaggi elevati di isoniazide: neuropatie periferiche spesso precedute da parestesie delle mani e dei piedi, crampi muscolari, diminuzione del riflesso tendineo, encefalopatie tossiche, neurite e atrofia del nervo ottico, psicosi tossiche, iperreflessia, tremori, insonnia; nausea, vomito, elevazione del tasso delle transaminasi, bilirubinuria, stipsi, secchezza delle fauci; agranulocitosi, anemia emolitica, sideroblastica o aplastica, trombocitopenia, eosinofilia; sindromi carenziali delle vitamine B6 e PP, iperglicemia, acidosi; sindrome reumatica e sindrome lupus eritematoso-simile; febbre, eruzioni cutanee (morbilliformi, maculopapulose, purpuree, esfoliative), linfoadenopatie, vasculiti e convulsioni. Deve essere considerata con attenzione la possibilità che la frequenza di tale disturbo possa aumentare in pazienti affetti da epilessia.
Da pirazinamide: oltre alle reazioni epatiche sono state segnalate anche anemia sideroblastica, artralgia, anoressia, nausea e vomito, disuria, malessere, febbre, orticaria, e aggravamento di ulcere peptiche, gotta (è stato anche riportato che la pirazinamide riduce l'escrezione di urati).
La patologia epatica è comunque l'effetto indesiderato più comune e può variare da un'alterazione asintomatica della funzione epatica, rivelata attraverso i test di laboratorio, ad una sindrome lieve costituita da febbre, malessere e dolore al fegato, fino a reazioni più gravi rappresentate da ittero e da rari casi di atrofia giallo-acuta e decesso.
L'uso associato di rifampicina ed isoniazide può aumentare la frequenza e la gravità delle reazioni secondarie di tipo ematologico.
In caso di sovradosaggio di Rifater, la lavanda gastrica deve essere praticata il più presto possibile. Generiche misure di soccorso devono essere attuate, trattando i singoli sintomi appena si manifestano. Piridossina (vitamina B6 ) deve essere somministrata per via parenterale. La sintomatologia è più spesso da mettere in relazione all'isoniazide ed include coma, difficoltà respiratoria, iperglicemia e chetoacidosi metabolica.
Attività antibatterica . Rifampicina, isoniazide e pirazinamide sono tutti farmaci battericidi attivi sui micobatteri ed in particolare sul Mycobacterium tuberculosis. La rifampicina e l'isoniazide sono attivi in particolare contro i microrganismi a rapida crescita extracellulare. La pirazinamide è attiva contro i microrganismi intracellulari, soprattutto nell'ambiente a pH acido dei macrofagi. La rifampicina e l'isoniazide hanno anche attività battericida intracellulare. La rifampicina possiede attività per i M. tuberculosis a crescita lenta e intermittente. Pertanto i tre agenti - rifampicina, isoniazide e pirazinamide - esplicano attività contro popolazioni di M. tuberculosis comprendenti cellule in diversa fase di sviluppo.
Larifampicina viene rapidamente assorbita dallo stomaco e dal duodeno. Il picco delle concentrazioni ematiche, dell'ordine di 10 mcg/ml, si raggiunge dopo 2-4 ore dalla somministrazione di una dose di 10 mg/kg a stomaco vuoto. In soggetti normali la emivita biologica della rifampicina nel siero è in media di circa 3 ore dopo una dose di 600 mg e aumenta a 5,1 ore dopo una dose di 900 mg. Con somministrazioni ripetute la emivita si riduce e raggiunge il valore medio di circa 2-3 ore. Questo comportamento non differisce nei pazienti con insufficienza renale e, conseguentemente, non si richiede un aggiustamento dei dosaggi. La emivita della rifampicina può essere accorciata dalla contemporanea somministrazione di isoniazide.
Dopo che è stata assorbita, la rifampicina è rapidamente eliminata nella bile e si inserisce nel circolo enteroepatico. Durante questo processo, la rifampicina subisce una progressiva desacetilazione, di modo che quasi tutto il farmaco presente nella bile assume questa forma nel volgere di 6 ore.
Questo metabolita conserva di fatto una completa attività antibatterica. Il riassorbimento intestinale viene ridotto dalla desacetilazione e quindi la eliminazione è facilitata. Fino al 30% della dose è escreta con le urine e circa la metà di questa percentuale è eliminata in forma immodificata. L'assorbimento della rifampicina è ridotto quando il farmaco viene ingerito con il cibo. La rifampicina si ridistribuisce rapidamente nell'organismo. Essa è presente in concentrazione efficace in molti organi e liquidi del corpo, incluso il liquido cerebrospinale. La rifampicina è per l'80% legata alle proteine. La maggior parte della frazione libera non è ionizzata e quindi diffonde liberamente nei tessuti.
Laisoniazideagisce contro i bacilli tubercolari in crescita attiva. Dopo somministrazione orale si raggiunge entro 1-2 ore il picco di livelli ematici che si riduce al 50% o meno entro 6 ore. Essa diffonde rapidamente nell'organismo e negli escreti (saliva, escreato e feci). Il farmaco inoltre passa attraverso la barriera placentare e nel latte in concentrazioni paragonabili a quelle del plasma. Il 50-70% della dose è escreto nelle urine entro 24 ore.
La isoniazide viene metabolizzata soprattutto attraverso la acetilazione e la deidrazinazione. Una deficienza di piridossina (vitamina B6 ) viene qualche volta osservata negli adulti in seguito all'assunzione di alte dosi di isoniazide, probabilmente dovuta alla competizione esercitata da questa con il piridossalfosfato per l'enzima apotriptofanasi.
Lapirazinamide è ben assorbita dal tratto gastrointestinale e rapidamente distribuita nell'organismo, con il picco dei livelli plasmatici entro 2 ore. Essa viene idrolizzata ad acido pirazinoico e quindi metabolizzata ad acido 5-idrossipirazinoico. La filtrazione glomerulare è la via primaria di escrezione. Essa è battericida in ambiente a pH acido ed esplica la sua attività battericida contro il M. tuberculosis anche in ambiente intracellulare.
Gli studi di farmacocinetica nei volontari sani hanno dimostrato che i tre farmaci somministrati in associazione con Rifater conservano la stessa biodisponibilità rilevata con la somministrazione simultanea dei singoli agenti.
Rifampicina
Tossicità acuta: per via orale DL50 (mg/kg): 858-885 nel topo; 1668-1720 nel ratto; 1500-2120 nel coniglio.
Tossicità cronica: è ben tollerata per trattamenti orali ripetuti per 6 mesi nel ratto (50,100 e 200 mg/kg/die), nel cane (25 mg/kg/die) e nella scimmia (15, 45, 75 e 105 mg/kg/die), per 18 mesi nel ratto (25, 75, 150 mg/kg/die) e per 24 mesi nella scimmia (25, 75, 150 mg/kg/die).
Tossicità fetale: nel ratto e nel coniglio, assente alle dosi/die di 50,100 mg/kg.
"In vitro" la rifampicina non determina effetti mutageni.
Isoniazide
Tossicità acuta: per via orale DL50 (mg/kg): 133-190 nel topo; 1435 nel ratto.
Tossicità subacuta e cronica: la tollerabilità di dosi ripetute è stata giudicata buona nelle seguenti condizioni sperimentali: 40-160 mg/kg/die per os per 21 giorni e 174 mg/kg per os per 30 giorni nel ratto; 10 mg/kg/die per os per 16 settimane e 5 mg/kg/die endovena per 13 settimane nel cane (dosi di 20 mg/kg/die possono determinarvi disturbi gastroenterici e nutrizionali). Nella scimmia dosi orali di 5 mg/kg/die per 2 mesi seguite da 20 mg/kg/die per 7 mesi sono risultate ben tollerate. Non provoca effetti teratogeni nel coniglio né effetti sulla riproduzione nel ratto.
Pirazinamide
Tossicità acuta: per via orale DL50 (mg/kg): 2750 e 3800 nel topo e nel ratto rispettivamente.
Tossicità subacuta e cronica: sono ben tollerate dosi orali ripetute di 0,31-0,62 g/kg/die per 90 giorni nel ratto (dosi superiori influenzano negativamente la crescita), di 30, 60, 150 e 250 mg/kg/die per 3 mesi nel coniglio, di 0,25-0,50 mg/kg/die per 90 giorni nel cane (fenomeni tossici nel fegato si evidenziano con dosi > 0,75 g/kg protratte per 2-3 mesi).
"In vitro" effetti mutageni si osservano con dosi molto elevate e cioè dell'ordine di 120 mcg/ml. La pirazinamide si è rivelata priva di proprietà cancerogene nel ratto e nel cane.
Carbossimetilcellulosa sodica, sodio laurilsolfato, calcio stearato, saccarosio, gomma arabica, talco, magnesio carbonato leggero,; caolino, titanio biossido, polivinilpirrolidone K30, silice precipitata, alluminio ossido idrato, ferro ossido.
Non note.
48 mesi.
Nessuna.
I confetti di Rifater sono confezionati in blister.
Scatola contenente 2 blisters da 20
Nessuna.
GRUPPO LEPETIT S.p.A.
Via R. Lepetit, 8 - 20020 Lainate (MI)
Confezione da 40 confetti AIC n. 026981011
Da vendersi soltanto dietro presentazione di ricetta medica.
40 confetti: 2.989/30.5.2000
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Maggio 2000
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