Interazioni - [Vedi Indice]
Non sono stati eseguiti studi clinici di valutazione delle
interazioni di riluzolo con altre specialità
medicinali.
Studiin vitro su preparazioni di microsomi epatici
umani hanno stabilito che il principale isoenzima coinvolto nel
metabolismo ossidativo iniziale del riluzolo è il CYP 1A2.
Gli inibitori dell’enzima CYP 1A2 (es. caffeina,
diclofenac, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina,
fluvoxamina, fenacetina, teofillina, amitriptilina, e chinoloni)
possono potenzialmente diminuire il tasso di eliminazione del
Riluzolo, mentre gli induttori del CYP 1A2 (es. fumo di
sigaretta, cibi cotti alla brace, rifampicina e omeprazolo)
potrebbero aumentare il tasso di eliminazione del Riluzolo.
�
Gravidanza:
Riluzolo non deve essere usato in gravidanza. In femmine di
ratto gravide, si è rilevato il passaggio di
14C-riluzolo nel feto attraverso la placenta.
Somministrato nei ratti riluzolo diminuiva il numero di
gravidanze e di annidamenti a livelli di esposizione superiori di
almeno due volte rispetto all’esposizione sistemica
nell’ uomo a dosi terapeutiche. Nessuna malformazione si
è evidenziata in studi di riproduzione animale. Non esiste
esperienza clinica con riluzolo in donne gravide.
Allattamento:
Riluzolo non deve essere usato in donne che allattano.
14C -riluzolo, è stato rilevato nel latte di
femmine di ratto. Non è noto se riluzolo venga escreto nel
latte materno.
�
I pazienti devono essere avvisati circa la potenziale comparsa
di capogiri o vertigini. Si deve quindi sconsigliare di guidare e
utilizzare macchinari qualora tali sintomi dovessero
apparire.
�
Molto raramente sono stati riportati casi di reazione
anafilattoide, angioedema e pancreatite. Negli studi di fase III
condotti in Europa e Nord America, gli effetti indesiderati
più frequenti correlati a riluzolo sono stati astenia,
nausea, aumento dei parametri di funzionalità epatica. In
circa l’11% dei pazienti trattati con riluzolo e nel 4,2%
dei pazienti trattati con placebo, sono stati osservati aumenti
dei livelli sierici di alanina-aminotransferasi (ALT) più
di tre volte maggiori rispetto al LSN; i livelli sono aumentati
fino a più di 5 volte il LSN in circa il 3,8% dei pazienti
trattati con riluzolo, rispetto all’ 1,7% dei pazienti
trattati con placebo. Gli aumenti di ALT sono stati rilevati
generalmente entro 3 mesi dall’inizio della terapia con
riluzolo, solitamente erano transitori e tornavano a valori due
volte inferiori al LSN dopo 2-6 mesi di trattamento. Raramente
tali aumenti erano associati a ittero. Nei pazienti in cui si
rilevarono aumenti dei valori di ALT più di 5 volte
superiori rispetto al LSN, il trattamento è stato
interrotto e i livelli di ALT sono ritornati a valori 2 volte
inferiori rispetto al LSN entro 2-4 mesi (si veda 4.4. Speciali
avvertenze e opportune precauzioni d’impiego).
L’elenco che segue descrive tutti gli eventi avversi che
si sono verificati con una frequenza uguale o superiore
all’1% nei pazienti con SLA trattati con riluzolo
100�mg/die e superiori al placebo dell’1% o che si
manifestavano in forma grave con frequenza superiore al
placebo.
|
Eventi avversi verificatisi in
studi clinici controllati con placebo
Percentuale dei pazienti che hanno riportato eventi
avversi*
|
|
Evento avverso*
|
Riluzolo
100�mg/die
(N=395)
|
Placebo
(N=406)
|
|
Astenia
|
17.5
|
11.3
|
|
Nausea
|
14.2
|
9.1
|
|
Cefalea
|
6.8
|
5.7
|
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Dolore addominale
|
5.1
|
3.7
|
|
Dolore
|
4.8
|
2.0
|
|
Vomito
|
3.8
|
1.5
|
|
Capogiri
|
3.3
|
2.2
|
|
Tachicardia
|
3.0
|
1.5
|
|
Sonnolenza
|
2.0
|
1.0
|
|
Parestesia periorale
|
1.3
|
0.0
|
|
* nei casi in cui l’incidenza di riluzolo era superiore
al placebo dell’ 1%.
|
Tra i circa 5000 pazienti trattati con Riluzolo per SLA, sono
stati riportati tre casi di marcata neutropenia (conta assoluta
dei neutrofili inferiore a 500/mm3), tutti osservati
durante i primi 2 mesi di trattamento con Riluzolo. In un caso,
la conta dei neutrofili è aumentata pur continuando il
trattamento, in un secondo caso la conta è aumentata dopo
l’interruzione della terapia. In un terzo caso, si è
associata una grave anemia (si veda 4.4. Speciali avvertenze e
opportune precauzioni d’impiego).
�
E’ stato riportato un caso significativo di
sovradosaggio con Riluzolo.� In un apparente tentativo di
suicidio, un paziente ha ingerito una dose 30 volte superiore
alla dose giornaliera raccomandata di 100�mg. Il paziente ha
manifestato metemoglobinemia che rapidamente si è ridotta
dopo un’infusione di blu di metilene.
In caso di sovradosaggio, istituire un trattamento sintomatico
e di supporto.
�
Classe farmaco-terapeutica: altri farmaci del sistema nervoso,
ATC Codice N07X.
�
Benché la patogenesi della SLA non sia completamente
chiarita, si ipotizza in questa patologia un ruolo del glutammato
(il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso
centrale) nel condurre a morte la cellula.
Si ipotizza che il riluzolo agisca inibendo
l’attività del glutammato. Il meccanismo
d’azione non è chiaro.
Studi clinici:
In uno studio, 155 pazienti sono stati randomizzati ad
assumere 100�mg/die di riluzolo (50�mg due volte al giorno) o
placebo e sono stati controllati per 12-21 mesi. Nei pazienti che
ricevevano riluzolo è stato osservato un prolungamento
significativo della sopravvivenza, come definita nel secondo
paragrafo della sezione 4.1, rispetto a quelli in trattamento con
placebo. Il tempo mediano di sopravvivenza è stato di 17,7
mesi verso 14,9 mesi per riluzolo e placebo, rispettivamente.
In uno studio di dose-ranging, 959 pazienti affetti da SLA
sono stati randomizzati in uno dei 4 gruppi di trattamento:
riluzolo 50, 100, 200�mg/die, o placebo e sono stati controllati
per 18 mesi. Nei pazienti trattati con riluzolo alla dose di
100�mg/die, la sopravvivenza era significativamente maggiore
rispetto al gruppo che aveva ricevuto placebo. Dal punto di vista
statistico l’effetto di 50�mg/die non è stato
significativamente diverso rispetto al placebo, mentre
l’efficacia di 200�mg/die è risultata
sostanzialmente comparabile alla dose 100�mg/die. Il tempo di
sopravvivenza mediano si avvicinava a 16,5 mesi verso 13,5 mesi
per riluzolo 100�mg/die e placebo, rispettivamente.
In uno studio a gruppi paralleli, volto a verificare
l’efficacia e la sicurezza di riluzolo in pazienti in
stadio avanzato della malattia, la sopravvivenza e la
funzionalità motoria del gruppo trattato con riluzolo non
sono risultate significativamente più elevate rispetto al
gruppo trattato con placebo. In questo studio la maggior parte
dei pazienti aveva una capacità vitale inferiore al
60%.
In uno studio su pazienti giapponesi in doppio cieco della
durata di 18 mesi, volto a valutare l’efficacia e la
sicurezza del riluzolo verso placebo, 204 pazienti sono stati
randomizzati ad assumere 100�mg/die di riluzolo (50�mg due volte
al giorno) o placebo. In questo studio l’efficacia
terapeutica è stata valutata misurando: la capacità
di deambulazione autonoma, la perdita di funzione limbica
superiore, il ricorso alla tracheostomia ed alla ventilazione
artificiale, il ricorso alla alimentazione tramite sondino
gastrico, il tempo di sopravvivenza.� La sopravvivenza dei
pazienti non tracheostomizzati trattati con riluzolo è
risultata non differire significativamente rispetto alla
sopravvivenza dei pazienti trattati con placebo. Tuttavia, si
deve notare che la potenza dello studio, cioè la
capacità di evidenziare differenze statisticamente
significative tra i gruppi di trattamento, era bassa. La
meta-analisi basata su questo studio e su quelli in precedenza
descritti ha mostrato un aumento meno evidente del tempo di
sopravvivenza dei pazienti trattati con riluzolo rispetto al
placebo, pur rimanendo le differenze statisticamente
significative.
�
La farmacocinetica di riluzolo è stata valutata in
volontari maschi sani dopo somministrazione orale di dosi singole
da 25 a 300�mg e dopo somministrazioni ripetute orali da 25 a
100�mg b.i.d. I livelli plasmatici aumentano linearmente con la
dose. Il profilo farmacocinetico è dose-indipendente. Dopo
somministrazioni ripetute (10 giorni di trattamento con
50�mg/b.i.d. di Riluzolo), si ha un accumulo di Riluzolo
immodificato di circa 2 volte e il raggiungimento dello stato
stazionario entro 5�giorni.
Assorbimento:
Riluzolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione
orale e raggiunge concentrazioni plasmatiche massime entro 60-90
minuti (Cmax = 173 ±� 72(DS) ng/ml).
Circa il 90% della dose viene assorbita. La
biodisponibilità assoluta di riluzolo è del 60
±18 %.
L’assorbimento è ridotto quando riluzolo viene
somministrato in concomitanza di pasti ricchi in grassi
(diminuzione della Cmax del 44%, diminuzione della AUC
del 17%).
Distribuzione:
Riluzolo è ampiamente distribuito nell’organismo
ed è stato dimostrato che attraversa la barriera
ematoencefalica.
Il volume di distribuzione di riluzolo è circa 245
± 69� l (3,4 l/kg). Riluzolo è legato per circa il
97% alle proteine e si lega principalmente alla albumina sierica
e alle lipoproteine.
Metabolismo:
Riluzolo immodificato è il principale componente
plasmatico e viene per lo più metabolizzato dal citocromo
P450 e successivamente coniugato con l’acido glucuronico.
Studi in vitro (impiegando preparazioni di tessuto epatico umano)
hanno dimostrato che il citocromo P450 1A2 è il principale
isoenzima coinvolto nel metabolismo del riluzolo. I metaboliti
identificati nelle urine sono tre derivati fenolici, un
ureido-derivato e riluzolo immodificato.
I metaboliti identificati e non coniugati non contribuiscono
al profilo farmacodinamico del riluzolo nell’animale e
perciò non sono stati studiati nell’uomo.
Eliminazione:
L’emivita varia da 9 a 15 ore. Riluzolo viene eliminato
principalmente attraverso le urine.
L’escrezione totale urinaria copre il 90% della dose.
Più dell’85% dei metaboliti urinari sono in forma
glucuronata. Solo il 2% del Riluzolo somministrato si ritrova
immodificato nelle urine.
Particolari categorie di pazienti:
Pazienti con ridotta funzionalità
renale:Non ci sono differenze significative dei
parametri di farmacocinetica tra i pazienti con insufficienza
renale cronica moderata o grave (clearance della creatinina
compresa tra 10 e 50 ml min-1) e i volontari sani dopo
singola somministrazione orale di 50�mg di riluzolo.
Anziani:I parametri farmacocinetici di riluzolo
dopo somministrazione di dosi ripetute (4,5 giorni di trattamento
a dosi di riluzolo di 50�mg b.i.d.) non risultano modificati
nell’anziano (> 70 anni).
Pazienti con ridotta funzionalità
epatica:L’AUC di riluzolo dopo somministrazione
singola orale di 50�mg, aumenta di circa 1,7 volte nei pazienti
con insufficienza epatica cronica di grado lieve e di circa 3
volte in pazienti con insufficienza epatica cronica di grado
moderato.
�
Riluzolo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogenico sia
nei ratti sia nei topi.
I test convenzionali di genotossicità in vitro, che
utilizzano il modello metabolico delle frazioni S9 epatiche di
ratto, non hanno evidenziato un potenziale genotossico per
riluzolo. Anche saggiin vivo nel ratto e nel topo non
hanno evidenziato danno ai cromosomi. Rimane la
possibilità che questi modelli non generino tutti i
metaboliti rilevanti per l’uomo, in particolare
perchè non è stata condotta una caratterizzazione
metabolica della frazione S9.
La riduzione degli indici eritrocitari e/o le alterazioni dei
parametri epatici sono state considerate come non rilevanti in
studi di tossicità subacuta e cronica nel ratto e nella
scimmia. Nel cane è stata osservata anemia emolitica.
In uno studio di tossicità, per somministrazione
singola è stata osservata assenza di corpo luteo
nell’ovaio con maggiore incidenza degli animali trattati in
confronto ai ratti femmina di controllo. Questa osservazione
isolata non è stata osservata in altri studi o specie.
Tutte queste osservazioni sono state notate a dosi da 2 a 10
volte superiori alla dose umana di 100�mg/die.
Studi di fertilità nei ratti hanno rivelato una leggera
diminuzione della capacità riproduttiva e della
fertilità alla dose di 15�mg/kg/die (dose superiore alla
dose terapeutica), probabilmente dovuta a sedazione e
letargia.
�
Nucleo:
Calcio fosfato bibasico anidro
Cellulosa microcristallina
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
Croscarmellosa sodica
Rivestimento:
Ipromellosa
Macrogol 6000
Titanio biossido (E 171)
�
Non applicabile.
�
3 anni.
�
Nessuna speciale precauzione di conservazione.
�
Le compresse confezionate in blister opaco di
PVC/Alluminio.
Ogni confezione contiene 56 compresse (4 blister di 14
compresse ciascuno).
�
Non applicabile.
�
Aventis Pharma S.A.
20, avenue Raymond Aron
F-92165 Antony Cedex
Francia
Rappresentante locale:
Gruppo Lepetit S.p.A.
Via R. Lepetit, 8 - 20020 Lainate (MI)
�
EU/1/96/010/001
In Italia
AIC n. 032887010/E
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10 giugno 1996
Rinnovo: 11 luglio 2001
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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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Dicembre 2001
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