Ciascuna compressa da 5 mg contiene 5 mg di rizatriptan
(corrispondente a 7,265 mg di rizatriptan benzoato).
Ciascuna compressa da 10 mg contiene 10 mg di rizatriptan
(corrispondente a 14,53 mg di rizatriptan benzoato).
Compresse.
- [Vedi Indice]
Trattamento acuto della fase cefalalgica degli attacchi
emicranici con o senza aura.
�
Generale
RIZALIV non deve essere usato per la profilassi.
Le compresse orali devono essere ingerite intere con i
liquidi.
RIZALIV è disponibile anche come formulazione in
liofilizzati orali.
Adulti dai 18 anni in su
La dose raccomandata è di 10 mg.
Dosi ulteriori: le dosi devono essere somministrate a
distanza di almeno 2 ore l’una dall’altra; nelle 24
ore non devono essere assunte più di 2 dosi.
-In caso di ricomparsa della cefalea entro 24 ore: se
la cefalea si ripresenta dopo la risoluzione dell’attacco
iniziale, può essere assunta una ulteriore dose. Osservare
i limiti di dosaggio summenzionati.
-In caso di mancato effetto: negli studi controllati
non è stata esaminata l’efficacia di una seconda
dose per il trattamento dello stesso attacco, quando una dose
iniziale è inefficace. Quindi, se un paziente non risponde
alla prima dose, non deve essere assunta una seconda dose per il
medesimo attacco.
Gli studi clinici hanno mostrato che se un paziente non
risponde al trattamento di un attacco, è ancora verosimile
che risponda al trattamento� per attacchi successivi.
Alcuni pazienti devono ricevere la dose più bassa (5
mg) di RIZALIV in particolare i gruppi seguenti di pazienti:
pazienti in trattamento con propranololo. Rizatriptan deve
essere somministrato a distanza di almeno 2 ore dalla
somministrazione di propranololo. (vedere anche Interazioni
con altri medicinali e interazioni di altro genere);
pazienti con insufficienza renale lieve o moderata;
pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.
Le dosi devono essere separate da intervalli di almeno 2 ore;
nell’arco delle 24 ore non possono essere assunte
più di 2 dosi.
Pazienti pediatrici
Bambini (età inferiore a 12 anni)
L’uso di RIZALIV compresse in pazienti di età
inferiore a 12 anni non è raccomandato.Non sono
disponibili dati riguardanti l’uso del rizatriptan nei
bambini di età inferiore a 12 anni.
Adolescenti (12-17 anni di età)
L’uso di RIZALIV compresse in pazienti di età
inferiore a 18 anni non è raccomandato.
In uno studio controllato con placebo, l’efficacia di
RIZALIV compresse (5 mg) non è stata superiore a quella
del placebo. L’efficacia di RIZALIV in pazienti di
età inferiore a 18 anni non è stata accertata.
Pazienti oltre 65 anni di età
La sicurezza e l’efficacia del rizatriptan in pazienti
di età superiore ai 65 anni non sono state valutate in
modo sistematico.
�
Ipersensibilità verso il rizatriptan o verso qualsiasi
altro componente del prodotto.
Somministrazione contemporanea di inibitori delle
monoaminossidasi (MAO) o l’uso entro le 2 settimane dalla
sospensione della terapia con inibitori delle MAO. (vedere anche
Interazioni con altri medicinali e interazioni di altro
genere).
RIZALIV è controindicato in pazienti con insufficienza
epatica o renale di grado severo.
RIZALIV è controindicato in pazienti con anamnesi
positiva per accidente cerebrovascolare (ACV) o attacco ischemico
transitorio (TIA).
Ipertensione moderatamente severa o severa, o ipertensione
lieve non trattata.
Coronaropatia accertata, inclusa cardiopatia ischemica (angina
pectoris, anamnesi di infarto del miocardio, o ischemia silente
documentata), segni e sintomi di cardiopatia ischemica, o angina
di Prinzmetal.
Vasculopatia periferica.
Uso contemporaneo di rizatriptan ed ergotamina, ergot derivati
(inclusa la metisergide) o altri agonisti dei recettori
5-HT1B/1D.
�
RIZALIV deve essere somministrato solo a pazienti nei quali
sia stata fatta una chiara diagnosi di emicrania. RIZALIV non
deve essere somministrato a pazienti con emicrania emiplegica o
basilare.
RIZALIV non deve essere usato per trattare cefalee
“atipiche”, per esempio quelle che possono essere
associate a condizioni mediche potenzialmente serie (come AVC,
rottura di aneurisma) nelle quali la vasocostrizione
cerebrovascolare può essere pericolosa.
Rizatriptan può essere associato a sintomi transitori
che comprendono dolore ed oppressione toracica i quali possono
essere intensi ed interessare la gola (vedere 4.8 Effetti
indesiderati). Qualora si ritenga che tali sintomi indichino una
cardiopatia ischemica, non devono essere assunte
ulteriori dosi e deve essere effettuata una appropriata
valutazione clinica.
Come con altri agonisti dei recettori 5-HT1B/1D, il
rizatriptan non deve essere somministrato, senza una precedente
valutazione, a pazienti nei quali è probabile una malattia
cardiaca non diagnosticata o a pazienti a rischio per cardiopatia
coronarica (CAD) [ad es., pazienti con ipertensione, diabete
mellito, fumatori o coloro che fanno uso di terapia nicotinica
sostitutiva, uomini di età superiore ai 40 anni, donne in
età postmenopausale, pazienti con blocco di branca e
coloro con una importante anamnesi familiare di CAD]. Le
valutazioni cardiologiche possono non identificare tutti i
pazienti con patologia cardiaca e, in casi molto rari, si sono
verificati seri eventi cardiaci in pazienti senza una cardiopatia
di base dopo somministrazione di 5-HT1 agonisti. I
pazienti con CAD accertata non devono essere trattati con
RIZALIV. (vedere Controindicazioni).
Gli agonisti dei recettori 5-HT1B/1D� sono stati
associati con vasospasmo coronarico. In rari casi, con
l’uso degli agonisti dei recettori 5HT1B/1D,
compreso RIZALIV, sono stati riportati ischemia o infarto del
miocardio (vedere Effetti indesiderati).
Altri agonisti 5-HT1B/1D (ad es., il sumatriptan)
non devono essere usati contemporaneamente con RIZALIV.
E’ opportuno attendere almeno 6 ore dall’uso di
rizatriptan prima di somministrare farmaci ergotamino-simili (ad
es., ergotamina, diidroergotamina o metisergide). Prima che sia
somministrato il rizatriptan devono trascorrere almeno 24 ore
dalla somministrazione di una preparazione contenente ergotamina.
Sebbene in uno studio di farmacologia clinica su 16 soggetti
maschi sani trattati con rizatriptan per os e ergotamina per via
parenterale non siano stati osservati effetti vasospastici
addizionali, questi sono teoricamente possibili. (vedere
Controindicazioni.)
Gli effetti indesiderati possono verificarsi con maggiore
frequenza con l’uso concomitante di triptani
(5-HT1B/1D –agonisti) e di preparazioni a base
di erbe che contengono Erba di S. Giovanni (Hypericum
perforatum).
In pazienti trattati con triptani, fra i quali rizatriptan,
può verificarsi angioedema (per es. edema del volto,
gonfiore della lingua ed edema faringeo). In caso di angioedema
della lingua o del faringe il paziente deve essere posto sotto
osservazione medica fino a risoluzione dei sintomi. Il
trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito
con un farmaco di classe diversa.
La quantità di lattosio in ciascuna compressa (30,25 mg
nelle compresse da 5 mg e 60,50 mg nelle compresse da 10 mg)
probabilmente non è sufficiente a indurre sintomi
specifici di intolleranza al� lattosio.
Quando il rizatriptan è somministrato a pazienti in
terapia con substrati del CYP 2D6, deve essere considerata la
potenzialità di interazione (vedere Interazioni con
altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere).
�
Inibitori delle monoaminossidasi: il rizatriptan
è metabolizzato principalmente tramite la monoaminossidasi
tipo A (MAO-A). Le concentrazioni plasmatiche del rizatriptan e
del suo metabolita attivo N-monodesmetile venivano incrementate
dalla somministrazione contemporanea di un inibitore della MAO-A
selettivo e reversibile. Con inibitori delle MAO non selettivi e
irreversibili sono previsti effetti simili o maggiori. La�
somministrazione di RIZALIV a pazienti che assumono inibitori
delle MAO è controindicata. (Vedere anche
Controindicazioni.)
Beta-bloccanti: le concentrazioni plasmatiche del
rizatriptan possono essere aumentate dalla contemporanea
somministrazione di propranololo. Questo incremento è per
lo più dovuto all’interazione nel metabolismo di
primo passaggio tra i due farmaci, poiché la MAO-A gioca
un ruolo nel metabolismo sia del rizatriptan che del
propranololo. Questa interazione porta ad un incremento medio
dell’AUC e della Cmax del 70-80%. In pazienti in
terapia con propranololo, deve essere usata la dose da 5 mg di
RIZALIV (vedere anche Posologia e modo di
somministrazione).
In uno studio sull’interazione fra farmaci, nadololo e
metoprololo non hanno alterato le concentrazioni plasmatiche del
rizatriptan. In studiin vitro con microsomi epatici
umani, timololo ed atenololo non hanno alterato il metabolismo
del rizatriptan.
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
(SSRIs - Selective serotonin-reuptake inhibitors):non sono
state osservate interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche
quando il rizatriptan è stato somministrato con la
paroxetina. Comunque, non può essere esclusa la
possibilità teorica che si verifichi l’evenienza di
una sindrome serotoninica (debolezza, iperreflessia, disturbi
della coordinazione) nel caso di trattamento concomitante con gli
SSRIs.
Il rizatriptanin vitro inibisce il citocromo P450 2D6
(CYP 2D6) a concentrazioni (per esempio, Ki) circa 10
volte più grandi rispetto alla Cmax nei
pazienti. Non sono disponibili dati sull’interazione
clinica. Quando il rizatriptan è somministrato a pazienti
che assumono substrati del CYP 2D6, deve essere considerata la
potenziale interazione.
Cibo: quando il rizatriptan è somministrato
insieme al cibo, il suo assorbimento è ritardato di circa
1 ora. Quindi, l’inizio dell’effetto può
essere ritardato quando il rizatriptan è somministrato a
stomaco pieno (vedere 5.2 Proprietà farmacocinetiche -
Assorbimento).
�
Uso in gravidanza
La sicurezza dell’uso del rizatriptan durante la
gravidanza nella specie umana non è stata accertata. Gli
studi su animali a livelli di dosaggio superiori a quelli
terapeutici non indicano effetti dannosi sullo sviluppo
dell’embrione o del feto, né sul corso della
gestazione, del parto e dello sviluppo postnatale.
Poiché studi di riproduzione e sviluppo
nell’animale non sono sempre predittivi della risposta
nell’uomo, RIZALIV deve essere usato durante la gravidanza
solo in caso di effettiva necessità.
Uso durante l’allattamento
Studi nei ratti hanno indicato che si è verificato un
passaggio molto elevato di rizatriptan nel latte. Riduzioni
transitorie e molto scarse dei pesi corporei dei cuccioli prima
dello svezzamento, sono state osservate solo quando
l’esposizione sistemica materna eccedeva molto rispetto ai
livelli di esposizione massima per l’uomo. Non esistono
dati nell’uomo.
Quindi, deve essere esercitata cautela quando si somministra
il rizatriptan a donne che allattano. L’esposizione dei
neonati deve essere minimizzata evitando l’allattamento per
le 24 ore successive al trattamento.
�
L’emicrania o il trattamento con RIZALIV possono causare
sonnolenza in alcuni pazienti. In alcuni pazienti in terapia con
RIZALIV è stato anche riportato capogiro. I pazienti
perciò devono valutare la loro capacità di svolgere
attività complesse durante gli attacchi emicranici e dopo
la somministrazione di RIZALIV.
�
RIZALIV è stato valutato in oltre 3600 pazienti fino ad
un anno in studi clinici controllati. Gli effetti collaterali
più frequenti sono stati capogiro, sonnolenza e
astenia/faticabilità.
Ulteriori effetti collaterali in pazienti che assumevano 1 o
più dosi di RIZALIV da 5 mg o da 10 mg nel corso di studi
clinici a breve (incidenza >1% e maggiore del placebo) o a
lungo termine (incidenza >1%) hanno incluso in ordine
decrescente di frequenza per i vari apparati:
Organismo nella sua interezza: dolore addominale o
toracico;
Cardiovascolare: palpitazioni, tachicardia;
Digerente:nausea, vomito, secchezza delle fauci,
diarrea, dispepsia, sete;
Muscoloscheletrico: dolore al collo, rigidità,
senso di pesantezza regionale, tensione regionale, debolezza
muscolare;
Sistema nervoso: cefalea, parestesia, ridotta
acuità mentale, insonnia, ipoestesia, tremore, atassia,
nervosismo, vertigini, disorientamento;
Respiratorio: disturbi faringei, dispnea;
Cute: arrossamento, prurito, sudorazione,
orticaria;
Sensi speciali:visione confusa;
Altro: vampate di calore/arrossamenti.
Sincope e ipertensione si sono verificate raramente
(£0,1% dei pazienti).
Esperienza post-marketing
Le seguenti ulteriori reazioni indesiderate sono state
riportate molto raramente: ischemia o infarto del miocardio,
accidenti cerebrovascolari. La maggior parte di queste reazioni
indesiderate si sono presentate in pazienti con fattori di
rischio predittivi di cardiopatia coronarica.
Sono state riportate anche le seguenti reazioni
indesiderate:
Ipersensibilità:angioedema, (ad es., edema del
volto, gonfiore della lingua, edema faringeo), sibili
respiratori, rash, necrolisi epidermica tossica (per
l’angioedema vedere anche paragrafo 4.4).
Muscoloscheletrico: dolore al viso
Sensi speciali:disgeusia/gusto sgradevole.
�
Rizatriptan 40 mg (somministrato o in compresse in singola
dose o in due dosi con un intervallo di 2 ore) è stato
generalmente ben tollerato in più di 300 pazienti;
capogiro e sonnolenza sono stati gli effetti indesiderati
correlati al farmaco più comuni.
In uno studio di farmacologia clinica, dove 12 soggetti hanno
ricevuto rizatriptan a dosi cumulative totali di 80 mg
(somministrate nell’arco di 4 ore), due soggetti hanno
riportato sincope e/o bradicardia. Un soggetto, una donna di 29
anni, ha sviluppato vomito, bradicardia e capogiro 3 ore dopo
aver ricevuto un totale di 80 mg di rizatriptan (somministrato
nell’arco di 2 ore). Un blocco AV di terzo grado,
responsivo alla atropina, è stato osservato un’ora
dopo l’inizio degli altri sintomi. Il secondo soggetto, un
uomo di 25 anni, ha accusato transitori capogiri, sincope,
incontinenza, e una pausa sistolica della durata di 5 secondi
(registrata mediante ECG) immediatamente dopo una venopuntura
dolorosa. La venopuntura era stata effettuata 2 ore dopo che il
soggetto aveva ricevuto un totale di 80 mg di rizatriptan
(somministrato nell’arco di 4 ore).
Inoltre, sulla base della farmacologia del rizatriptan, dopo
un sovradosaggio potrebbero verificarsi ipertensione od altri
sintomi cardiovascolari più seri. Nel caso si sospetti un
sovradosaggio di RIZALIV, si deve prendere in considerazione la
disintossicazione gastrointestinale (ad es., lavanda gastrica
seguita da carbone attivo). Il monitoraggio clinico ed
elettrocardiografico deve durare almeno 12 ore, anche in assenza
di sintomi clinici.
Gli effetti dell’emodialisi o della dialisi peritoneale
sulle concentrazioni sieriche di rizatriptan sono
sconosciuti.
�
Meccanismo di azione
Codice ATC:� N02C C04
Rizatriptan si lega selettivamente con elevata affinità
ai recettori 5-HT1B e 5-HT1D umani ed ha
scarso o nullo effetto o attività farmacologica a livello
dei recettori 5-HT2,� 5-HT3 , a livello dei
recettori a1, a2- o b-adrenergici,
D1, D2, dopaminergici, H1
istaminici, muscarinici o delle benzodiazepine.
L’attività terapeutica del rizatriptan nel
trattamento della cefalalgia emicranica può essere
attribuita al suo effetto agonista a livello dei recettori
5-HT1B e 5-HT1D dei vasi sanguigni
intracranici extracerebrali che si pensa si dilatino durante un
attacco e sui nervi sensoriali del trigemino che li innervano.
L’attivazione di questi recettori 5-HT1B e
5-HT1D può comportare la costrizione dei vasi
sanguigni intracranici che generano il dolore e
l’inibizione del rilascio neuropeptidico che comporta una
ridotta infiammazione dei tessuti sensitivi ed una ridotta
trasmissione centrale del segnale doloroso trigeminale.
Effetti farmacodinamici
L’efficacia delle compresse di RIZALIV nel trattamento
acuto degli attacchi di emicrania è stata dimostrata in
quattro studi multicentrici, controllati con placebo, che hanno
incluso più di 2000 pazienti che hanno ricevuto RIZALIV a
dosi di 5 o 10 mg fino ad un anno. Il sollievo dalla cefalea si
verificava già 30 minuti dopo la dose e le percentuali di
risposta (ad es., riduzione del dolore cefalalgico da moderato o
severo a lieve od assente) 2 ore dopo il trattamento erano 67-77%
con le compresse da 10 mg, 60-63% con le compresse da 5 mg e
23-40% con placebo. Sebbene i pazienti che non hanno risposto al
trattamento iniziale con RIZALIV non abbiano ricevuto ulteriori
dosi per lo stesso attacco, era ancora verosimile che
rispondessero al trattamento per un attacco successivo. RIZALIV
ha ridotto disabilità funzionale e attenuato la nausea, la
fotofobia, la fonofobia associate con gli attacchi
emicranici.
RIZALIV conferma la sua efficacia nel trattamento
dell’emicrania mestruale, cioè dell’emicrania
che si manifesta entro� i tre giorni prima o dopo l’inizio
del ciclo mestruale.
�
Assorbimento
Rizatriptan viene rapidamente e completamente assorbito dopo
somministrazione orale. La biodisponibilità orale media
della compressa è approssimativamente del 40-45% e i
valori medi delle concentrazioni plasmatiche massime
(Cmax) sono raggiunti in circa 1-1,5 ore
(Tmax). La somministrazione orale di una� compressa
con una colazione ricca di grassi non ha effetto sul grado di
assorbimento del rizatriptan, ma l’assorbimento è
stato ritardato di circa 1 ora.
Distribuzione
Rizatriptan è legato in minima parte (14%) alle
proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è
approssimativamente di 140 litri in soggetti di sesso maschile e
di 110 litri in soggetti di sesso femminile.
Biotrasformazione
La via primaria del metabolismo del rizatriptan è la
deaminazione ossidativa da parte della monoaminossidasi-A (MAO-A)
nel metabolita acido indolacetico, che è
farmacologicamente inattivo. In misura minore si forma
l’N-monodesmetil-rizatriptan, un metabolita con
attività simile a quella del composto progenitore a
livello dei recettori 5-HT1B/1D, ma che non
contribuisce significativamente all’attività
farmacodinamica del rizatriptan. Le concentrazioni plasmatiche
del N-monodesmetil-rizatriptan sono approssimativamente il 14% di
quelle del composto progenitore ed è eliminato in simile
quantità. Altri metaboliti minori comprendono
l’N-ossido, il composto 6-idrossilato, e la forma coniugata
con il solfato del metabolita 6-idrossilato. Nessuno di questi
metaboliti minori è farmacologicamente attivo. Dopo
somministrazione orale di rizatriptan marcato con 14C,
rizatriptan è responsabile di circa il 17% della
radioattività plasmatica circolante.
Eliminazione
Dopo somministrazione endovenosa, l’AUC aumenta,
proporzionalmente nell’uomo e quasi proporzionalmente nella
donna, con la dose nelrange di dosaggio 10-60 mg/kg. In
seguito a somministrazione orale, l’AUC aumenta in modo
quasi proporzionale con la dose in unrange di dosaggio di
2,5-10 mg. L’emivita plasmatica del rizatriptan in uomini e
donne è in media 2-3 ore. Laclearance plasmatica
del rizatriptan è in media circa 1000-1500 ml/min negli
uomini e circa 900-1100 ml/min nelle donne; circa il 20-30% di
questa è dato dallaclearance renale. Dopo una dose
orale di rizatriptan marcato con 14C, circa
l’80% della radioattività è escreta con le
urine e circa il 10% della dose è escreta con le feci.
Ciò dimostra che i metaboliti sono escreti principalmente
per via renale.
In accordo con il suo metabolismo di primo passaggio,
approssimativamente il 14% di una dose orale è escreto con
le urine come rizatriptan immodificato mentre il 51% è
escreto come metabolita acido indolacetico. Non più
dell’1% è escreto con le urine come il metabolita
N-monodesmetilato attivo.
Se il rizatriptan è somministrato secondo il regime di
dosaggio massimo, non si verifica accumulo plasmatico del farmaco
giorno dopo giorno.
Caratteristiche dei pazienti
Pazienti con un attacco emicranico: Un attacco
emicranico non interferisce con la farmacocinetica del
rizatriptan.
Sesso: Negli uomini rispetto alle donne, l’AUC
del rizatriptan (10 mg somministrati per os) è risultata
di circa il 25% più bassa, la Cmax�
dell’11% più bassa e il T max è
stato raggiunto approssimativamente nello stesso momento. Questa
apparente differenza farmacocinetica non è stata di
rilevanza clinica.
Anziani: Le concentrazioni plasmatiche del rizatriptan
osservate in soggetti anziani (età compresa tra 65 e 77
anni) sono state simili a quelle osservate in adulti giovani.
Compromissione epatica (punteggio di Child-Pugh 5-6):
Dopo somministrazione orale in pazienti con danno epatico causato
da lieve cirrosi epatica alcolica, le concentrazioni plasmatiche
del rizatriptan sono risultate simili a quelle osservate in
soggetti giovani di ambo i sessi. Un incremento significativo
dell’AUC (50%) e della Cmax (25%) è stato
osservato in pazienti con danno epatico moderato (punteggio di
Child-Pugh 7). La farmacocinetica non è stata studiata in
pazienti con punteggio di Child-Pugh >7 (danno epatico
severo).
Compromissione renale: In pazienti con compromissione
della funzione renale (clearance della creatinina 10-60
ml/min/1,73m2), l’AUC del rizatriptan non
è stata significativamente differente da quella osservata
nei soggetti sani. In pazienti in emodialisi (clearance
della creatinina <10 ml/min/1,73m2) l’AUC del
rizatriptan è stata approssimativamente maggiore del 44%
rispetto a quella osservata in pazienti con funzione renale
normale. La concentrazione plasmatica massima del rizatriptan in
pazienti con compromissione renale di qualsiasi grado è
stata simile a quella di soggetti sani.
�
I dati preclinici indicano l’assenza di rischio per
l’uomo sulla base di studi convenzionali di
tossicità per dosi ripetute, genotossicità,
cancerogenicità potenziale, tossicità sulla
riproduzione e sullo sviluppo, sicurezza farmacologica,
nonché di farmacocinetica e metabolismo.
�
Ciascuna compressa contiene i seguenti eccipienti: lattosio
monoidrato, cellulosa microcristallina, amido di mais
pregelatinizzato, ossido ferrico (rosso) E172, magnesio
stearato.
�
Nessuna.
�
3 anni
�
Conservare a temperatura non superiore a 30° C.
�
Blister di alluminio, confezioni da 3-6-12 compresse.
�
Nessuna.
�
Neopharmed S.p.A.
Via Fabbroni, 6 - 00191 Roma
�
3 compresse 5 mg����������������������� n. 034130017/M
6 compresse 5 mg����������������������� n. 034130029/M
12 compresse 5 mg����������������������� n. 034130031/M
3 compresse 10 mg����������������������� n. 034130043/M
6 compresse 10 mg����������������������� n. 034130056/M
12 compresse 10 mg����������������������� n. 034130068/M
�
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Maggio 1999
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Gennaio 2003
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