�Interazioni - [Vedi Indice]
Interazioni farmacodinamiche
A causa del suo meccanismo d’azione, la
galantamina non deve essere somministrata in concomitanza ad
altri colinomimetici. La galantamina antagonizza l’effetto
dei farmaci anticolinergici. Come è possibile attendersi
con i colinomimetici, è possibile un’interazione
farmacodinamica con i farmaci che riducono in maniera
significativa la frequenza cardiaca (es. digossina e beta
bloccanti). La galantamina, essendo un colinomimetico, può
aumentare il rilassamento muscolare di tipo succinilcolinico
durante l’anestesia.
Interazioni farmacocinetiche
Nell’eliminazione della galantamina
intervengono percorsi metabolici multipli ed escrezione
renale.
L’assunzione� concomitante di cibo rallenta
la velocità ma non influenza il grado di assorbimento
della galantamina.
Si raccomanda di assumere la galantamina con del
cibo, per minimizzare gli effetti collaterali di tipo
colinergico.
Altri farmaci che influenzano il metabolismo
della galantamina
Gli studi di interazione con altri farmaci hanno
mostrato un aumento nella biodisponibilità di galantamina
pari a circa il 40% in caso di co-somministrazione di paroxetina
(un potente inibitore del CYP2D6) e al 30% e 12% rispettivamente
in caso di terapia concomitante con ketoconazolo ed eritromicina
(entrambi inibitori del CYP3A4). Pertanto, all’inizio di un
trattamento con potenti inibitori del CYP2D6 (ad esempio:
chinidina, paroxetina, fluoxetina o fluvoxamina)� o del CYP3A4
(ad esempio: ketoconazolo, ritonavir) i pazienti possono andare
incontro ad un’aumentata incidenza di effetti collaterali
di tipo colinergico, soprattutto nausea e vomito. In questi casi,
sulla base della tollerabilità, si può considerare
una riduzione della dose di mantenimento di galantamina (v.
paragrafo 4.2).
Effetto della galantamina sul metabolismo di
altri farmaci
Dosi terapeutiche di galantamina (12 mg b.i.d.)
non hanno effetto sulla cinetica di digossina e warfarina (v.
anche interazioni farmacodinamiche).
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici
sull’esposizione alla galantamina in gravidanza.
Studi sugli animali indicano un lieve ritardo
nello sviluppo del feto e del neonato (v. paragrafo 5.3). Il
farmaco deve essere prescritto con cautela in caso di
gravidanza.
Allattamento
Non è noto se la galantamina venga
escreta nel latte materno e non sono stati condotti studi clinici
in donne che allattano. Pertanto, le donne in terapia con
galantamina non devono allattare.
La galantamina può causare vertigini e
sonnolenza, che possono influire sulla capacità di guidare
o di usare macchinari, specialmente nelle prime settimane dopo
l’inizio del trattamento.
Gli eventi avversi più comuni (incidenza ³ 5% e
frequenza doppia rispetto al placebo) sono stati nausea, vomito,
diarrea, dolore addominale, dispepsia, anoressia, affaticamento,
vertigini, cefalea, sonnolenza e diminuzione di peso. Le donne
sono risultate maggiormente sensibili a nausea, vomito ed
anoressia.
Altri eventi avversi frequenti (incidenza ³
5% e ³ rispetto al placebo) sono stati confusione, cadute,
traumi accidentali, insonnia, rinite ed infezioni del tratto
urinario.
La maggior parte di questi eventi avversi sono
stati osservati durante la fase di titolazione. Nausea e vomito,
gli eventi avversi più frequenti, si sono protratti per un
periodo di tempo inferiore ad una settimana nella maggior parte
dei casi e la maggioranza dei pazienti ha avuto solo un episodio.
In questi casi può risultare utile la prescrizione di
anti-emetici e l’assunzione di quantità adeguate di
liquidi.
Il tremore associato al trattamento è stato
osservato come evento raro.
Sono stati riportati sincope e grave
bradicardia.
Sintomi
E’ ipotizzabile che i segni ed i
sintomi in caso di significativo sovradosaggio da galantamina
siano simili a quelli riscontrati in caso di sovradosaggio da
altri colinomometici. Questi effetti generalmente coinvolgono il
sistema nervoso centrale, il sistema nervoso parasimpatico e la
giunzione neuromuscolare. In aggiunta alla debolezza o
fascicolazione muscolare, possono svilupparsi alcuni o tutti i
segni di una crisi colinergica: grave nausea, vomito, crampi
gastro-intestinali, salivazione, lacrimazione, minzione,
defecazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, collasso e
convulsioni. L’aumentata debolezza muscolare accompagnata
da un’ipersecrezione tracheale e da broncospasmo può
condurre alla compromissione delle vie aeree vitali.
Trattamento
Come in ogni caso di sovradosaggio,
dovrebbero essere istituite delle misure generali di supporto.
Nei casi gravi, possono essere usati come antidoto generale ai
colinomimetici degli anticolinergici come l’atropina. Si
raccomanda una dose iniziale di 0,5-1 mg e.v., con dosi
successive basate sulla risposta clinica.
Poiché le strategie per il trattamento del
sovradosaggio sono in continua evoluzione, è consigliabile
contattare un centro anti-veleni per stabilire quali sono le
ultime raccomandazioni per il trattamento del sovradosaggio.
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antidemenza; codice ATC:
N06DA04.
La galantamina è un alcaloide terziario,
inibitore selettivo, competitivo e reversibile
dell’acetilcolinesterasi. In aggiunta, la galantamina
aumenta l’azione intrinseca dell’acetilcolina sui
recettori nicotinici, probabilmente legandosi ad un sito
allosterico del recettore. Di conseguenza, si può ottenere
una aumentata attività nel sistema colinergico associata
ad un miglioramento della funzione cognitiva nei pazienti con
demenza di tipo Alzheimer.
Studi clinici
I dosaggi efficaci di galantamina negli
studi clinici controllati verso placebo della durata di 5-6 mesi
sono stati: 16, 24 e 32 mg al giorno. Tra questi, le dosi di 16 e
24 mg/die, giudicate le migliori da un punto di vista del
rapporto beneficio/rischio, sono state considerate le dosi di
mantenimento raccomandate.
L’efficacia della galantamina è stata
dimostrata utilizzando parametri che valutano i 3 principali
gruppi di sintomi della malattia ed una scala globale: ADAS-Cog
(misura della funzione cognitiva basata sulla performance), DAD e
ADCS-ADL-Inventory (misura delle normali attività
quotidiane sia generali che strumentali), Neuropsychiatric
Inventory (NPI, una scala che misura i disturbi comportamentali)
ed infine CIBIC-plus (valutazione globale effettuata da un
valutatore indipendente, basata su un’intervista clinica
con il paziente ed il “caregiver”).
Analisi combinata dei responders basata su un miglioramento
di almeno 4 punti nella scala ADAS-Cog/11 a confronto con i
valori basali e punteggio CIBIC-plus invariato+migliorato (1-4),
e punteggio DAD/ADL invariato+migliorato.
|
Miglioramento di almeno 4 punti rispetto al
basale in ADAS-Cog/11 e
|
|
CIBIC-plus invariato+migliorato
|
|
Cambiamento in DAD ³ 0
GAL-USA-1 e GAL-INT-1 (6° mese)
|
Cambiamento in ADCS/ADLInventory ³ 0
GAL-USA-10 (5° mese)
|
|
|
n(%) di
|
Confronto con placebo
|
|
n (%) di
|
Confronto con placebo
|
Trattamento
|
N
|
responders
|
Diff (95%CI)
|
p-value†
|
N
|
responders
|
Diff (95%CI)
|
p-value†
|
Classical ITT
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Placebo
|
422
|
21 (5.0)
|
¾
|
¾
|
273
|
18 ( 6.6)
|
¾
|
¾
|
Gal 16 mg/die
|
¾
|
¾
|
¾
|
¾
|
266
|
39 (14.7)
|
8.1 (3, 13)
|
0.003
|
Gal 24 mg/die
|
424
|
60 (14.2)
|
9.2 (5, 13)
|
<0.001
|
262
|
40 (15.3)
|
8.7 (3, 14)
|
0.002
|
Trad. LOCF*
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Placebo
|
412
|
23 (5.6)
|
¾
|
¾
|
261
|
17 (6.5)
|
¾
|
¾
|
Gal 16 mg/die
|
¾
|
¾
|
¾
|
¾
|
253
|
36 (14.2)
|
7.7 (2, 13)
|
0.005
|
Gal 24 mg/die
|
399
|
58 (14.5)
|
8.9 (5, 13)
|
<0.001
|
253
|
40 (15.8)
|
9.3 (4, 15)
|
0.001
|
† Test � CMH per
differenze con placebo.
*��� LOCF: Last Observation Carried Forward.
|
La galantamina è un composto alcalino con
una costante di ionizzazione (pKa 8,2). E’ leggermente
lipofilo e presenta un coefficiente di partizione (Log P) tra
n-ottanolo/soluzione tampone (pH 12) di 1,09. La
solubilità in acqua (pH 6) è di 31 mg/ml. La
galantamina possiede 3 centri chirali; la forma presente in
natura è la S, R, S. La galantamina viene parzialmente
metabolizzata da vari citocromi, soprattutto CYP2D6 e CYP3A4.
Alcuni dei metaboliti formati durante la degradazione della
galantamina si sono mostrati attiviin vitro ma non hanno
alcuna importanzain vivo.
CARATTERISTICHE GENERALI DELLA GALANTAMINA
Assorbimento
L’assorbimento è rapido, con
un tmax di circa un’ora, sia per le compresse
che per la soluzione orale. La biodisponibilità assoluta
della galantamina è elevata, 88,5 ± 5,4%. La
presenza di cibo rallenta la velocità di assorbimento e
riduce la Cmax di circa il 25%, senza influenzare il
grado di assorbimento (AUC).
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione è di 175
L. Il legame alle proteine plasmatiche è basso, 18%.
Metabolismo
Fino al 75 % della galantamina assunta viene
eliminata dopo metabolizzazione.
Studi in vitro indicano che il CYP2D6 è
coinvolto nella formazione di O-desmetilgalantamina ed il CYP3A4
nella formazione di galantamina N-ossido. I livelli di escrezione
della radioattività totale nelle urine e nelle feci non
risultano differenti negli scarsi e grandi metabolizzatori del
CYP2D6. � La maggior parte della radioattività nel plasma
di grandi e scarsi metabolizzatori è rappresentata dalla
galantamina immodificata e dal suo coniugato glucuronide. Dopo
somministrazione di una singola dose nessuno dei metaboliti
attivi della galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina
ed O-desmetil-norgalantamina) è stato rilevato in forma
non coniugata nel plasma degli scarsi e grandi metabolizzatori.
La norgalantamina è rilevabile nel plasma dei pazienti
dopo dosi multiple, ma non rappresenta più del 10% dei
livelli di galantamina. Studi in vitro indicano che il potenziale
di inibizione della galantamina nei confronti delle principali
forme di citocromi umani P450 è molto basso.
Eliminazione
La concentrazione plasmatica di galantamina
diminuisce in maniera bi-esponenziale, con un’emivita
terminale nell’ordine delle 7-8 ore nei soggetti sani. La
clearance caratteristica dopo somministrazione orale nella
popolazione bersaglio è pari a circa 200 mL/min con una
variabilità interindividuale del 30%, come ricavato
dall’analisi della popolazione. 7 giorni dopo la
somministrazione orale di una singola dose da 4 mg di
3H-galantamina, il 90-97% della radioattività
si ritrova nelle urine ed il 2,2-6,3 % nelle feci.
Dopo infusione endovenosa e somministrazione
orale, il 18-22% della dose viene escreta come galantamina
immodificata nelle urine in 24 ore, con una clearance renale di
68,4 ±22,0 ml/min, che rappresenta il 20-25% della
clearance plasmatica totale.
Linearità della dose
Dopo dosi orali ripetute di 12 mg e 16 mg di
galantamina b.i.d., le concentrazioni minime e di picco medie
oscillano tra 29-97 ng/ml e 42-137 ng/ml. La farmacocinetica
della galantamina è lineare nell’intervallo di dose
4 – 16 mg b.i.d.� In pazienti che assumono 12 o 16 mg per
due volte al giorno, non si è osservato alcun accumulo di
galantamina tra il secondo ed il sesto mese.
CARATTERISTICHE NEI PAZIENTI
I dati ottenuti da studi clinici condotti sui
pazienti indicano che le concentrazioni plasmatiche di
galantamina nei pazienti con malattia di Alzheimer sono maggiori
del 30-40% rispetto a quelle nei volontari giovani sani. Sulla
base dell’analisi farmacocinetica della popolazione, la
clearance nelle donne è inferiore del 20% rispetto a
quella negli uomini. L’età o la razza non incidono
in maniera significativa sulla clearance della galantamina. La
clearance della galantamina negli scarsi metabolizzatori
attraverso il CYP2D6 è inferiore del 25% circa rispetto ai
grandi metabolizzatori, ma non si osserva bimodalità nella
popolazione. Pertanto, lo stato metabolico del paziente non
è considerato clinicamente rilevante nella popolazione
globale.
La farmacocinetica della galantamina nei soggetti
con lieve compromissione della funzionalità epatica
(punteggio Child-Pugh pari a 5-6) è paragonabile a quella
nei soggetti sani. Nei pazienti� con compromissione della
funzionalità epatica di grado moderato (punteggio
Child-Pugh pari a 7-9), l’AUC e l’emivita della
galantamina sono aumentate del 30% circa (v. paragrafo 4.2).
L’eliminazione della galantamina diminuisce
al diminuire della clearance della creatinina come si è
osservato in uno studio condotto su soggetti con insufficienza
renale. Le concentrazioni plasmatiche minime e di picco non sono
aumentate nei pazienti con clearance della creatinina ³ 9
ml/min, rispetto a quelle nei pazienti con Alzheimer.
Pertanto, non è atteso un aumento negli
eventi avversi, né sono necessari aggiustamenti della dose
(v. paragrafo 4.2).
RELAZIONE FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA���
Non è stata osservata alcuna apparente
correlazione tra concentrazioni plasmatiche medie e parametri di
efficacia (es: cambiamenti nelle scale ADAS-Cog11 e CIBIC-plus al
6° mese) negli ampi studi di fase III condotti con un regime
di dosaggio di 12 e 16 mg b.i.d. Questi risultati indicano che
gli effetti massimali si possono ottenere alle dosi studiate.
Le concentrazioni plasmatiche nei pazienti andati
incontro a sincope erano all’interno dello stesso range
rispetto a quelle degli altri pazienti trattati alla stessa
dose.
L’incidenza di nausea è correlata a
concentrazioni di picco plasmatiche più elevate (v.
paragrafo 4.5).
I dati preclinici non rivelano alcun rischio particolare per
l’uomo in aggiunta a quelli prevedibili sulla base
dell’effetto farmacodinamico della galantamina. Questa
assunzione è basata su studi convenzionali farmacologici
di sicurezza, tossicità per dosi ripetute,
genotossicità e potenziale carcinogenico.�
Gli studi di tossicità della riproduzione hanno
mostrato un leggero ritardo nello sviluppo nei ratti e nei
conigli, a dosi inferiori rispetto alla soglia di
tossicità� per le donne in gravidanza.
Metil-paraidrossibenzoato, propil-paraidrossibenzoato,
saccarina sodica, sodio idrossido ed acqua depurata.
Non pertinente.
2 anni.
Dopo la prima apertura del contenitore: 3
mesi.
Non congelare.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
La soluzione orale è confezionata in un flacone da 100
ml di vetro ambrato con inserto in LDPE, chiusura a prova di
bambino in PP/LDPE e pipetta da 6 ml, calibrata in millilitri, in
HDPE/LDPE/PS. La pipetta ha un volume minimo di 0,5 ml ed un
volume massimo di 4 ml.
Per aprire il flacone ed utilizzare la
pipetta:
Fig. 1: il flacone è fornito di un tappo a prova di
bambino e deve essere aperto nel seguente modo:
Spingere verso il basso il tappo a vite e contemporaneamente
ruotarlo in senso antiorario
Rimuovere il tappo svitato.
Fig. 2: estrarre la pipetta dal suo contenitore ed
inserirla nel flacone.
Fig. 3: tenendo fermo l’anello inferiore della
pipetta, tirare l’anello superiore fino al segno
corrispondente al numero di millilitri da somministrare.
Fig. 4: impugnando l’anello inferiore, estrarre
l’intera pipetta dal flacone
Svuotare la pipetta in una bibita non alcolica, facendo
scorrere verso il basso l’anello superiore e bere
immediatamente.
Risciacquare con acqua la pipetta e riporla nel suo
contenitore.
� Chiudere il flacone.
|
A
|
JANSSEN-CILAG SpA
Via M. Buonarroti, 23
20093 Cologno Monzese (MI)
100 ml REMINYL 4
mg/ml soluzione orale ������������� AIC
034752079/M
-----
-----
TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
- [Vedi Indice]
-----
-----