- [Vedi Indice]Ipertensione: per ridurre la pressione arteriosa come terapia singola o in combinazione con altri antiipertensivi come ad esempio diuretici e calcio-antagonisti.
Insufficienza cardiaca congestizia: per la terapia in aggiunta a diuretici con o senza glicosidi cardiaci.
Postumi dell'infarto miocardico acuto in pazienti con segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia.
Nefropatia conclamata in soggetti non diabetici: il ramipril rallenta la velocità di progressione dell'insufficienza renale e dello sviluppo di insufficienza renale terminale che necessita di dialisi e trapianto renale.
Complicazioni renali da diabete mellito: in pazienti affetti da diabete mellito con microalbumuria il ramipril riduce il tasso di escrezione urinaria di albumina.
Unipril non è adatto per il trattamento dell'ipertensione dovuta a iperaldosteronismo primario.
La posologia è basata sull'effetto desiderato e sulla tollerabilità del farmaco da parte del paziente.
Trattamento dell'ipertensione
Si raccomanda di assumere Unipril una volta al giorno iniziando con una dose di 2,5 mg. Se necessario, ed in base alla risposta del paziente, la dose può essere raddoppiata ad intervalli di 2-3 settimane.
La dose usuale di mantenimento è compresa fra 2,5 e 5 mg al giorno; la dose massima è di 10 mg al giorno.
Piuttosto di aumentare la dose al di sopra di 5 mg di Unipril al giorno, è opportuno pensare ad associare un secondo trattamento ad esempio con diuretici o con calcio antagonisti.
Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 50 e 20 ml/min/1,73 m2 di superficie corporea) la dose iniziale di Unipril va ridotta a 1,25 mg. In questi pazienti la dose giornaliera massima è di 5 mg.
Nei pazienti con alterazione del bilancio idro-elettrolitico o con ipertensione grave e concomitante insufficienza cardiaca, come pure nei pazienti nei quali una reazione ipotensiva possa costituire un rischio particolare (ad esempio in quelli con stenosi coronarica o carotidea) è consigliata la dose iniziale di 1,25 mg di Unipril.
Nei pazienti già in terapia diuretica, occasionalmente dopo la dose iniziale di Unipril si può avere ipotensione sintomatica. Per ridurre tale eventualità bisogna, se possibile, sospendere il diuretico 2-3 giorni o più, a seconda della sua durata d'azione, prima di iniziare la terapia con Unipril, o quanto meno diminuirne la posologia.
Il Medico deciderà caso per caso se e quando ridurre la dose o sospendere il trattamento.
In questi pazienti la dose iniziale giornaliera di Unipril è generalmente di 1,25 mg.
Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica, la risposta al trattamento con Unipril può essere sia ridotta che aumentata. Il trattamento con ramipril in questi pazienti deve quindi essere iniziato solo sotto stretto controllo medico. In questi pazienti la dose massima giornaliera di Unipril è di 2,5 mg.
Trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia
La dose iniziale raccomandata di Unipril è di 1,25 mg una volta al giorno.
In relazione alla risposta del paziente la dose può essere aumentata. In questo caso si raccomanda di raddoppiare la dose in 1 o 2 settimane. Dosi di 2,5 mg o superiori possono essere assunte in una volta sola o suddivise in due volte al giorno.
La dose massima permessa è di 10 mg al giorno.
Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 50 e 20 ml/min/1,73 m2 di superficie corporea) la dose iniziale di Unipril va ridotta a 1,25 mg. In questi pazienti la dose giornaliera massima è di 5 mg.
Nei pazienti già in terapia diuretica, occasionalmente dopo la dose iniziale di Unipril si può avere ipotensione sintomatica.
Per ridurre tale eventualità bisogna, se possibile, sospendere il diuretico 2-3 giorni o più, a seconda della sua durata d'azione, prima di iniziare la terapia con Unipril, o quanto meno diminuirne la posologia.
Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica, la risposta al trattamento con Unipril può essere sia ridotta che aumentata. Il trattamento con ramipril in questi pazienti deve quindi essere iniziato solo sotto stretto controllo medico. In questi pazienti la dose massima giornaliera di Unipril è di 2,5 mg.
Trattamento dopo infarto del miocardo acuto
La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di Unipril al giorno da suddividere in due somministrazioni di 2,5 mg ciascuna, una al mattino e una alla sera. Se questa dose iniziale non è tollerata si consiglia la somministrazione di 1,25 mg due volte al giorno per due giorni.
In entrambe le precedenti circostanze, in base alla risposta del paziente, la dose iniziale può essere successivamente aumentata. In tal caso si raccomanda che la dose venga raddoppiata a intervalli di 1-3 giorni.
Successivamente la dose giornaliera, inizialmente suddivisa in due somministrazioni, può essere assunta in una sola volta.
La dose massima giornaliera di Unipril permessa è di 10 mg.
Non vi è ancora sufficiente esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (grado IV NYHA) subito dopo infarto del miocardio. Nel caso tuttavia che si debba prendere la decisione di trattare questi pazienti si raccomanda di iniziare la terapia con la dose più bassa possibile (1,25 mg di Unipril una volta al giorno) e che l'aumento del dosaggio venga fatto solo con particolare prudenza.
Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 50 e 20 ml/min/1,73 m2 di superficie corporea) la dose iniziale di Unipril va ridotta a 1,25 mg. In questi pazienti la dose giornaliera massima di Unipril è di 5 mg.
Nei pazienti con alterazione del bilancio idro-elettrolitico o con ipertensione grave e concomitante insufficienza cardiaca, nei pazienti nei quali una reazione ipotensiva possa costituire un rischio particolare (ad esempio in quelli con rilevante stenosi coronarica o carotidea) come pure nei pazienti pretrattati con diuretici, è consigliata la dose iniziale di 1,25 mg di Unipril.
Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica, la risposta al trattamento con Unipril può essere sia ridotta che aumentata. Il trattamento con ramipril in questi pazienti deve quindi essere iniziato solo sotto stretto controllo medico. In questi pazienti la dose massima giornaliera di Unipril è di 2,5 mg.
Nefropatia conclamata di origine diabetica e non diabetica.
La dose iniziale raccomandata è di 1,25 di ramipril mg 1 volta al giorno.
In relazione alla tollerabilità dei pazienti la dose può essere incrementata. Nel caso fosse necessario si raccomanda di raddoppiarla ad intervalli di 2-3 settimane.
La massima dose giornaliera consigliata è di 5 mg.
Pazienti pre-trattati con diuretici: deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con diuretici almeno 2-3 giorni prima dell'inizio del trattamento con ramipril o almeno di ridurne la dose in relazione alla durata dell'attività del diuretico.
Pazienti con funzionalità epatica ridotta: la risposta al trattamento con ramipril potrebbe essere aumentata o ridotta. Il trattamento di questi pazienti deve pertanto essere iniziato solo sotto stretta sorveglianza medica. La massima dose giornaliera in questi casi è di 2,5 mg di ramipril.
Somministrazione
Le compresse di Unipril vanno deglutite con adeguata quantità di liquido, indifferentemente prima, durante o dopo il pasto.
Unipril non deve essere usato:
nei pazienti con ipersensibilità verso il ramipril o verso gli eccipienti;nei pazienti con precedenti di edema angioneurotico;nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con un solo rene, emodinamicamente rilevanti;nei pazienti con impedimenti circolatori a carico del ventricolo sinistro (stenosi valvolare aortica o mitralica) emodinamicamente rilevanti;nei pazienti ipotesi o emodinamicamente instabili;in gravidanza e allattamento.
Nei pazienti trattati con ACE-inibitori e contemporaneamente sottoposti a dialisi con alcune membrane a flusso elevato (ad esempio: membrane poliacrilonitriliche) sono state riportate reazioni di ipersensibilità e di tipo allergico (anafilattoide) e che talvolta possono progredire sino allo shock circolatorio (si vedano anche le istruzioni del costruttore delle membrane).
L'impiego concomitante di queste membrane e di Unipril per esempio in caso di dialisi d'emergenza o di emofiltrazione, deve essere evitato o utilizzando altre membrane o passando ad una terapia senza ACE-inibitori.
Reazioni simili sono state osservate nell'aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato; questo metodo non deve, perciò, essere impiegato nei pazienti in terapia con ACE-inibitori.
Il trattamento con Unipril richiede regolare controllo medico.
Eventuali stati di disidratazione, ipovolemia o deplezione elettrolitica devono essere corretti prima di iniziare il trattamento (nei pazienti con insufficienza cardiaca, tuttavia, ciò deve essere accuratamente valutato per il rischio di un eccesso di volume). Quando tali condizioni siano clinicamente rilevanti, il trattamento con Unipril deve essere iniziato o continuato solo dopo che siano stati presi gli opportuni provvedimenti per prevenire una eccessiva caduta della pressione arteriosa ed un deterioramento della funzione renale.
I seguenti gruppi di pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Unipril in quanto è più probabile che possa verificarsi marcata ipotensione, con possibile deterioramento della funzione renale:
pazienti con ipertensione grave, in particolare ipertensione maligna;pazienti con insufficienza cardiaca, in particolare se grave o se trattati con altre sostanze con potenziale antiipertensivo;pazienti pretrattati con diuretici;pazienti che presentano, o nei quali possono verificarsi, alterazioni del bilancio idro-elettrolitico;pazienti con stenosi arteriosa renale emodinamicamente rilevante.
Stretto controllo medico è ancora necessario nei pazienti nei quali una reazione ipotensiva pronunciata possa costituire un grave rischio (ad esempio quelli con rilevante stenosi coronarica o carotidea).
Per valutare l'entità di una riduzione pressoria acuta e, se necessario, per prendere le opportune contromisure, la pressione arteriosa deve essere misurata ripetutamente, generalmente dopo la prima dose e dopo ogni incremento posologico di Unipril. Ciò è consigliabile anche nel caso dell'associazione con un diuretico, al momento della dose iniziale e ad ogni successiva variazione dello schema posologico per anticipare, appunto, una successiva riduzione pressoria acuta.
In caso di eccessiva ipotensione può essere necessario far sdraiare il paziente in posizione supina con le gambe rialzate, fargli assumere liquidi, ripristinare la volemia o adottare altre misure.
La funzione renale deve essere controllata, particolarmente nelle prime settimane di trattamento. In particolare un attento controllo è richiesto in pazienti con preesistente compromissione della funzione renale (ad esempio, nei pazienti con stenosi arteriosa renale non ancora emodinamicamente rilevante) o nei pazienti con trapianto renale.
La potassiemia deve essere controllata regolarmente. Un più frequente controllo è richiesto nei pazienti con funzione renale compromessa; tale controllo deve essere molto frequente nei pazienti che associano diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone) o che assumono sali di potassio.
Nei pazienti trattati anche con diuretici è necessario il controllo regolare della sodiemia.
La conta leucocitaria deve essere tenuta sotto controllo così da poter individuare una possibile leucopenia. Un controllo più frequente è raccomandato nella fase iniziale del trattamento dei pazienti che fanno parte dei gruppi a rischio citati nel capitolo "Effetti indesiderati".
Il quadro ematico deve essere controllato nel caso di possibili segni di immunodeficienza secondaria a leucopenia (ad es. febbre, ingrossamento dei linfonodi, tonsillite).
Deve anche essere controllato nel caso di eventuali segni di tendenza a sanguinamento dovuta a trombocitopenia: ad esempio petecchie, porpora o sanguinamento delle gengive di difficile controllo.
Nel caso di gonfiore del viso (labbra, palpebre) o della lingua, o nel caso che il paziente abbia difficoltà a deglutire e a respirare, si deve pensare alla possibilità di essere di fronte al manifestarsi di un edema angioneurotico.
Il paziente deve informare immediatamente il proprio Medico ed interrompere l'assunzione di Unipril. Un edema angioneurotico della lingua, faringe o laringe (evidenziato da possibili sintomi quali difficoltà di deglutizione e di respiro) può mettere in pericolo la vita del paziente e necessita di immediate misure di emergenza.
Non ci sono ancora sufficienti esperienze circa l'uso di Unipril nei pazienti in età pediatrica, nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min/1,73 m2 di superficie corporea) e nei pazienti dializzati.
Non usare Unipril dopo la data di scadenza.
Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.
Quando Unipril è somministrato contemporaneamente ad altri farmaci o sostanze, devono essere prese in considerazione le seguenti interazioni:
allopurinolo, farmaci immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici ed altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentata probabilità di alterazioni del quadro ematico;farmaci antidiabetici: la somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) può causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa. Si sospetta che gli ACE-inibitori potenzino la sensibilità dei tessuti verso l'insulina;farmaci antiipertensivi (ad esempio diuretici) o altri farmaci potenzialmente antiipertensivi (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici): prevedibile potenziamento dell'effetto antiipertensivo (per gli anestetici e i diuretici, vedere anche "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso", "Effetti indesiderati" e "Posologia e modo di somministrazione");supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, eparina: probabile aumento della potassiemia.
I supplementi di potassio non dovrebbero essere somministrati contemporaneamente a Unipril vedere anche "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso";
sali di litio: altri ACE-inibitori, e quindi presumibilmente anche il ramipril, riducono l'escrezione dei sali di litio. Ciò può determinare un aumento della concentrazione sierica del litio con un incremento del rischio di effetti neurotossici e cardiotossici propri di questa sostanza nei pazienti in trattamento con Unipril e sali di litio;farmaci antiinfiammatori non steroidei (come ad esempio acido acetilsalicilico ed indometacina): prevedibile riduzione dell'effetto antiipertensivo degli ACE-inibitori, e quindi presumibilmente anche di Unipril;membrane per dialisi ad alto flusso, destrano solfato: durante la dialisi con alcune membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) di pazienti in trattamento con ACE-inibitori sono state descritte reazioni di ipersensibilità (anafilattoidi) che talvolta progrediscono sino allo shock. Reazioni simili sono state osservate nell'aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato (vedere anche "Controindicazioni");alcool: Unipril può potenziare l'effetto dell'alcool;sale da cucina: l'aumentata assunzione di sale con la dieta può diminuire l'effetto antiipertensivo di Unipril.
Unipril non deve essere assunto in gravidanza e allattamento. La gravidanza, pertanto, deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento. Nel caso che la terapia con ACE-inibitori sia ritenuta indispensabile la gravidanza deve essere evitata.
In caso di concepimento durante il trattamento con Unipril, e specialmente durante il primo trimestre di gravidanza, questo deve essere sostituito il più presto possibile con un'altra terapia senza ACE-inibitori (e quindi senza Unipril), in caso contrario vi è pericolo di danni al feto.
Se il trattamento con Unipril è ritenuto necessario durante il periodo di allattamento, la paziente deve interrompere l'allattamento al seno per evitare che le piccole quantità di ramipril che passano nel latte materno vengano assunte dal lattante.
La riduzione della pressione arteriosa può modificare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e quindi, ad esempio, la capacità di guidare veicoli od utilizzare macchinari. Ciò può verificarsi più facilmente all'inizio del trattamento o dopo assunzione di alcool.
Cardiovascolari
Come conseguenza della riduzione della pressione arteriosa ai livelli desiderati, soprattutto all'inizio del trattamento, possono aversi sintomi quali sensazione di vuoto alla testa, talvolta accompagnata da difficoltà di concentrazione, rallentamento dei riflessi, affaticamento, debolezza e senso di vertigine.
Inoltre, in seguito ad una eccessiva riduzione della pressione arteriosa possono aversi altri sintomi quali tachicardia, palpitazioni, alterata regolazione pressoria in ortostatismo, nausea, sudorazione, tinnito, disturbi dell'udito, disturbi della vista, cefalea, ansietà, sonnolenza. Può verificarsi anche sincope.
In rari casi possono presentarsi aritmie cardiache causate, per esempio, da una eccessiva riduzione della pressione arteriosa.
Indesiderate cadute pressorie possono avvenire soprattutto dopo la dose iniziale e dopo ogni incremento posologico di Unipril, ma anche dopo la dose iniziale e dopo ogni incremento posologico di un diuretico in associazione.
Un'accentuata caduta pressoria, che talvolta può progredire sino a shock circolatorio, può essere più probabile in pazienti con:
ipertensione grave, in particolare ipertensione maligna;insufficienza cardiaca, particolarmente grave o già in trattamento con altri farmaci potenzialmente ipotensivi;pretrattamento diuretico;alterazioni dell'equilibrio idro-elettrolitico (come risultato di una insufficiente assunzione di sali e/o liquidi oppure come conseguenza di vomito, diarrea o eccessiva sudorazione non compensati); stenosi emodinamicamente rilevante dell'arteria renale.
I disturbi della perfusione secondari a stenosi vascolare possono aggravarsi durante il trattamento con Unipril. Soprattutto nei pazienti con cardiopatia coronarica o stenosi carotidea emodinamicamente rilevante può verificarsi ischemia cardiaca o cerebrale, a seguito dell'eccessiva caduta della pressione arteriosa che può mettere in pericolo la vita del paziente. Ciò può essere complicato da angina pectoris, infarto del miocardio, da attacco ischemico transitorio o da ictus.
Generalmente, il trattamento con Unipril può essere ripreso dopo adeguato ripristino di pressione arteriosa e volume circolante.
Renali e del bilancio elettrolitico
Durante il trattamento con Unipril può verificarsi alterazione della funzione renale che in certe circostanze può peggiorare sino ad insufficienza renale acuta, ciò particolarmente:
nei pazienti con alterazioni vascolari renali (come, ad esempio, stenosi arteriosa renale emodinamicamente rilevante); nei pazienti con trapianto renale; in caso di una più marcata caduta della pressione arteriosa, soprattutto nei pazienti con concomitante insufficienza cardiaca.
Come segni di alterazione della funzione renale possono aumentare la concentrazione sierica di creatinina e di azoto ureico, in particolare se sono somministrati contemporaneamente diuretici.
Una preesistente proteinuria può aggravarsi. Al contrario la proteinuria può anche ridursi in particolare nei pazienti con nefropatia diabetica.
La riduzione della formazione di angiotensina II e di secrezione di aldosterone può provocare diminuzione della sodiemia ed incremento della potassiemia. Quest'ultima può verificarsi soprattutto in pazienti con insufficienza renale (ad esempio nefropatia diabetica) o quando siano somministrati contemporaneamente diuretici risparmiatori di potassio.
All'inizio della terapia può manifestarsi un aumento della escrezione urinaria, da considerare conseguenza di una aumentata attività cardiaca.
Reazioni allergiche, cutanee, vasali
Raramente durante trattamento con Unipril, come conseguenza dell'inibizione dell'ACE, si verifica edema angioneurotico. In tali casi necessita l'immediata interruzione del trattamento con Unipril e non devono essere utilizzati altri ACE-inibitori.
L'edema angioneurotico, ad esempio, della lingua, faringe o laringe può mettere in pericolo la vita del paziente e necessita di immediate misure d'emergenza.
È anche possibile lieve edema - non angioneurotico - ad esempio alle caviglie.
Possono inoltre verificarsi le seguenti reazioni cutanee o mucose: arrossamento di aree cutanee con sensazione di calore, congiuntivite, prurito ed altre reazioni quali orticaria, esantema lichenoide maculopapulare ed enantema, eritema multiforme, alopecia, scatenamento od intensificazione del fenomeno di Raynaud. Con altri ACE-inibitori sono stati osservati esantema ed enantema psoriasiforme o pemfigoide, ipersensibilità cutanea alla luce ed onicolisi.
In caso di prurito con orticaria, il paziente deve informare immediatamente il Medico.
Sotto l'influenza degli ACE-inibitori può aumentare la probabilità di insorgenza e la severità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi (reazioni allergiche o di tipo allergico ad insorgenza rapida talvolta pericolose per la vita). Ciò deve essere tenuto in considerazione durante pratiche di desensibilizzazione.
Vie respiratorie
Come con altri ACE-inibitori assumendo Unipril si può verificare tosse secca che peggiora la notte e quando il paziente è sdraiato e più frequentemente nelle donne e nei non fumatori. Talvolta passare ad un altro ACE-inibitore può migliorare i sintomi; tuttavia la tosse può spingere il paziente a interrompere del tutto l'assunzione di ACE-inibitori. Derivano probabilmente ancora dalla stessa ACE-inibizione i seguenti effetti indesiderati: rinite, sinusite, bronchite e, in particolare nei pazienti con tosse secca, broncospasmo.
In caso di dispnea il paziente deve informare immediatamente il Medico.
Gastrointestinali
Il trattamento con Unipril può essere associato a sintomi quali secchezza, irritazione od infiammazione della mucosa orale, disturbi digestivi, costipazione, diarrea, nausea e vomito, gastralgia, epigastralgia (a volte con aumento dei livelli degli enzimi pancreatici), pancreatite, aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubinemia (itterizia colestatica), altre forme di alterazione epatica ed epatite, talvolta pericolosa per la vita del paziente.
Quadro ematico
Possono verificarsi lieve o marcata riduzione degli eritrociti e dell'emoglobina (in casi isolati anche dovuta ad anemia emolitica), delle piastrine e dei leucociti (talvolta come neutropenia). Con altri ACE-inibitori sono state riportate anche depressione midollare e pancitopenia (riduzione marcata del numero totale di cellule ematiche).
Queste alterazioni del quadro ematico, che talvolta possono mettere in pericolo la vita del paziente, possono verificarsi più facilmente in caso di deterioramento della funzione renale, in pazienti con concomitanti collagenopatie come Lupus eritematoso o sclerodermia o trattati con altri farmaci che possono alterare il quadro ematico (vedere anche "Interazioni" e "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Altri effetti indesiderati
Possono verificarsi disturbi dell'equilibrio, nervosismo, irrequietezza, tremori, disturbi del sonno, confusione, perdita dell'appetito, depressione dell'umore, stato d'ansia, parestesie, alterazione (gusto metallico) o riduzione e talvolta perdita del gusto, crampi muscolari così come impotenza e riduzione del desiderio sessuale.
Possono inoltre aversi: vasculite, mialgia, artralgia, febbre o eosinofilia. Con altri ACE-inibitori è stato anche osservato aumento del titolo degli anticorpi antinucleari.
Attenzione: comunicare al proprio Medico curante qualsiasi effetto indesiderato, conseguente o comunque correlabile all'impiego del farmaco, descritto o non descritto nel foglio illustrativo.
In caso di sovradosaggio o di dosaggio improprio si possono verificare i seguenti sintomi come severa ipotensione, shock, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale.
Il trattamento raccomandato dipende da come e quando il farmaco è stato assunto e dal tipo dei sintomi e dalla loro severità.
Ci si deve adoperare perché sia eliminato il ramipril non ancora assorbito (eseguire una lavanda gastrica e somministrare sodio solfato come adsorbente, possibilmente nei primi 30 minuti).
Va eseguito con la massima cura il monitoraggio delle funzioni vitali e degli organi periferici che, se necessario, devono essere protetti. In caso di ipotensione si devono somministrare catecolamine e angiotensina II in aggiunta a infusione di sali e liquidi.
Non c'è adeguata esperienza su pratiche di diuresi forzata, modificazione del pH urinario, emofiltrazione o dialisi per accelerare l'eliminazione di ramipril o ramiprilato. Se tuttavia si volessero eseguire dialisi o emofiltrazione, leggere anche il capitolo "Controindicazioni".
Meccanismo d'azione
Ramiprilato, metabolita attivo di ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidase I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I in angiotensina II - sostanza ad attività vasocostrittrice - e nello stesso tempo riduce la liberazione di bradichinina, dotata di attività vasodilatatrice.
La riduzione della concentrazione plasmatica e tissutale di angiotensina II e l'aumento di bradichinina provocano vasodilatazione.
Attraverso il meccanismo che porta ad una riduzione dell'angiotensina II, il ramiprilato determina anche diminuzione di aldosterone.
Il ramipril è attivo anche sul sistema callicreina-chinine-prostaglandine; tale azione contribuirebbe agli effetti emodinamici.
L'aumento di attività bradichininica contribuisce probabilmente agli effetti cardioprotettivi ed endotelio-protettivi osservati nell'animale. Non è stato ancora stabilito quanto questo meccanismo sia anche responsabile di certi effetti collaterali (quale ad esempio la tosse secca).
In pazienti non diabetici con nefropatia conclamata, il trattamento con ramipril rallenta la velocità di progressione dell'insufficienza renale e lo sviluppo di insufficienza renale terminale con conseguente diminuzione della necessità di dialisi e di trapianto renale.
In pazienti diabetici con microalbuminuria il ramipril ha dimostrato di ridurre il tasso di escrezione urinaria di albumina nell'arco di 24 mesi, in misura maggiore rispetto al placebo e all'atenololo.
Effetti farmacodinamici
La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né la filtrazione glomerulare.
La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta che in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.
Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l'azione antiipertensiva si manifesta dopo 1 o 2 ore dall'assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore.
L'effetto antiipertensivo massimo si ottiene generalmente dopo 3-4 settimane di trattamento.
È stato dimostrato che l'effetto antiipertensivo si mantiene anche per terapie protratte fino a 2 anni.
L'interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa.
Il ramipril viene metabolizzato principalmente nel fegato: esso viene idrolizzato dalle esterasi epatiche nel metabolita attivo ramiprilato. Inoltre parte del ramipril non metabolizzato e il ramiprilato vengono trasformati, per glucuronizzazione, in ramipril dichetopiperazina (estere) e ramiprilato dichetopiperazina (acido). La quota di ramipril resa biodisponibile dalle sopracitate metabolizzazioni è pari a circa il 20% della dose assunta per os.
La biodisponibilità di dosi di 2,5 mg e 5 mg di ramipril assunte per os è approssimativamente del 45% rispetto alla disponibilità per via venosa di dosi uguali.
Dopo somministrazione orale di 10 mg di ramipril radioattivo, la radioattività viene eliminata per il 60% circa con le urine e per il 40% circa con le feci.
Dopo somministrazioni di ramipril per via venosa nelle urine si ritrova circa il 50-60% della dose (sotto forma di ramipril e suoi metaboliti): l'altro 50% circa della dose viene eliminato non per via renale.
Dopo somministrazioni di ramiprilato per via venosa nelle urine se ne ritrova circa il 70% (tal quale o come metaboliti): l'altro 30% viene eliminato non per via renale.
In pazienti con drenaggio biliare, nelle 24 ore successive all'assunzione orale di 5 mg di ramipril tanto nella bile che nelle urine è stato ritrovato lo stesso quantitativo di prodotto (tal quale o metabolizzato). La quota metabolizzata era dell'80-90% (identificata come ramiprilato o suoi metaboliti); la quota di ramipril esterificato era di circa il 10-20% e la quota di ramipril non metabolizzato era di circa il 2%.
Studi su animali in allattamento hanno dimostrato che ramipril passa nel latte materno.
L'assorbimento del ramipril, dopo somministrazione orale, ha luogo rapidamente e non viene in pratica influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo. Basandosi sulla quantità di ramipril e dei suoi metaboliti escreta con le urine, la quota di assorbimento è di almeno il 56%.
La concentrazione plasmatica massima di ramipril si raggiunge dopo 1 ora dall'assunzione orale del farmaco: la sua emivita di eliminazione è di circa 1 ora.
La concentrazione plasmatica massima di ramiprilato si raggiunge dopo 2-4 ore dall'assunzione orale di ramipril.
Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica; ad una prima fase con tempo di dimezzamento di 3 ore, segue una fase intermedia con tempo di dimezzamento di circa 15 ore ed una fase terminale con concentrazioni plasmatiche molto basse e tempo di dimezzamento di 4-5 giorni. Questa prolungata fase terminale è apparentemente associata al legame con l'ACE.
Dopo somministrazione unica giornaliera di una dose di 2,5 mg di ramipril lo stadio stazionario della concentrazione plasmatica di ramiprilato viene raggiunto in quarta giornata. L'emivita effettiva del ramiprilato, importante ai fini del trattamento, dopo trattamenti ripetuti di dosi uniche giornaliere è di 13-17 ore.
Dopo somministrazione per via venosa il volume di distribuzione di ramipril è di circa 90 litri; quello del ramiprilato è di circa 500 litri.
Il legame proteico del ramipril è di circa il 73% e quello del ramiprilato di circa il 56%.
I dati di cinetica di ramipril e ramiprilato nel soggetto anziano con età dai 65 ai 75 anni sono simili a quelli osservati nel soggetto giovane.
Nei pazienti con funzionalità renale ridotta l'escrezione renale è diminuita e la clearance del ramiprilato è proporzionalmente collegata alla clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato che si riduce nel tempo molto più lentamente che non nei soggetti con funzionalità renale normale.
A seguito di somministrazioni di alte dosi (10 mg) di ramipril in pazienti con funzionalità epatica ridotta, la metabolizzazione di ramipril in ramiprilato è rallentata e ne deriva un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramipril e una ritardata eliminazione sotto forma di ramiprilato.
Così come avviene nel soggetto sano e nel paziente iperteso, anche nel paziente con insufficienza cardiaca congestizia, non si verifica un rilevante accumulo di ramipril e ramiprilato dopo l'assunzione orale di 5 mg di ramipril una volta al giorno per 2 settimane.
La DL50 (mg/kg) del ramipril per os è superiore a 10.000 nel ratto e nel topo ed a 1.000 nel cane.
I risultati di prove specifiche di tollerabilità alla somministrazione prolungata (18 mesi nel ratto; 12 mesi nel cane; 6 mesi nella scimmia) dimostrano che la somministrazione giornaliera di ramipril alla dose di 2 mg/kg nel ratto, 2,5 mg/kg nel cane e di 8 mg/kg nella scimmia sono state ben tollerate.
Gli stessi studi condotti con dosi giornaliere più elevate (3,2; 40; 500 mg/kg nel ratto; 25 e 250 mg/kg nel cane; 16 e 500 mg/kg nella scimmia), evidenziano alcune modificazioni di parametri chimico-clinici ed ematologici, nonché alterazioni morfologiche di organi, correlabili con la specifica azione farmacodinamica propria degli ACE-inibitori.
Da studi sulla riproduzione condotti nel ratto, nel coniglio e nella scimmia, ramipril risulta privo di effetti teratogeni.
La fertilità dei maschi e delle femmine di ratto non ha subito modificazioni.
Ramipril, dato a femmine di ratto durante la gravidanza e l'allattamento a dosi orali singole giornaliere di 50 mg/kg e superiori, provoca nei nati una dilatazione irreversibile della pelvi renale.
Durante trattamenti con ACE-inibitori, assunti da donne durante il secondo e terzo mese di gravidanza, sono stati riferiti effetti tossici sul feto e sui neonati - talvolta in concomitanza di oligoidroamnios (probabile espressione di una funzionalità renale ridotta) - che comprendono deformità cranio-facciali, ipoplasia polmonare, alterato sviluppo fetale degli arti, ipotensione, anuria, insufficienza renale reversibile e irreversibile, morte.
Sono inoltre stati riferiti i seguenti fenomeni anche se non è certo che debbano essere correlati all'esposizione agli ACE-inibitori quali: parto prematuro, ritardo di sviluppo intrauterino e persistenza del dotto di Botallo.
Studi specifici non hanno rivelato alcun effetto immunotossico del ramipril.
Ricerche di mutagenesi condotte con i tests specifici tradizionali hanno dimostrato che ramipril non è né mutageno né genotossico.
Ricerche di cancerogenesi condotte nel topo e nel ratto dimostrano che ramipril è privo di attività tumorigena.
La presenza nel ratto di tubuli renali con cellule ossifiliche e con formazioni iperplasiche delle stesse, è stata correlata ad alterazioni di tipo funzionale e a modificazioni morfologiche e non ad alterazioni di tipo neoplastico o pre-neoplastico.
Unipril 2,5
Idrossipropilmetilcellulosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, sodio stearilfumarato, ossido di ferro giallo E 172.
Unipril 5
Idrossipropilmetilcellulosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, sodio stearilfumarato, ossido di ferro rosso E 172.
Non sono note incompatibilità chimico-fisiche.
5 anni a confezionamento integro.
Non sono previste alle ordinarie condizioni di ambiente.
Unipril 2,5 Blister in PVC bianco opaco e alluminio, termosaldati;
28 compresse divisibili da 2,5 mg
Unipril 5 Blister in PVC bianco opaco e alluminio, termosaldati;
14 compresse divisibili da 5 mg
Il tipo di confezionamento primario e/o secondario non prevede istruzioni particolari per l'uso e per l'impiego.
ASTRA ZENECA S.p.A.
Palazzo Volta, Via F. Sforza - 20028 Basiglio (MI)
Concessionario di vendita: Simesa S.p.A. - Basiglio (MI)
Unipril 2,5 AIC n. 027166053
Unipril 5 AIC n. 027166065
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
01/03/1990 - 01/06/2000
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Non pertinente.
21/12/2000
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