Una dose da 5 ml contiene 750 mg di
atovaquone.
Sospensione per uso orale di colore giallo brillante,
contenente 150 mg di atovaquone per ml.
- [Vedi Indice]
WELLVONE Sospensione è indicato per:
Trattamento dell'episodio acuto di polmonite da
Pneumocystis carinii (PCP) di grado lieve-moderato
(rapporto tra tensione alveolare/arteriosa dell'ossigeno
[(A-a)DO2] 45 mmHg (6 kPa) e tensione d'ossigeno
nel sangue arterioso (PaO2) 60 mmHg (8 kPa) con
respirazione ad aria ambientale) in pazienti che siano
intolleranti alla terapia con cotrimossazolo (vedi "Speciali
avvertenze e precauzioni per l'uso").
�
Va sottolineata al paziente l'importanza di assumere il
WELLVONE a dose piena ed a stomaco pieno. L'assunzione
insieme al cibo, specialmente cibo ad alto contenuto di grassi,
ne incrementa la biodisponibilità da due a tre volte.
Posologia negli adulti
Polmonite daPneumocystis carinii:
Si raccomanda una dose orale giornaliera di 750 mg due volte
al giorno (1 dose da 5 ml mattina e sera) somministrati,
unitamente al cibo, per 21 giorni. Dosi più alte
possono essere più efficaci in alcuni pazienti� (vedi
sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Posologia nei bambini
L'efficacia clinica in questa categoria di pazienti non
é stata studiata.
Posologia negli anziani
Non vi sono stati studi del WELLVONE negli anziani (vedi
"Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Alterazioni della funzionalità
renale od epatica
Il WELLVONE non è stato studiato specificamente in
pazienti affetti da significative alterazioni nella
funzionalità epatica o renale (vedi Farmacocinetica negli
adulti). Nel caso fosse necessario trattare questi pazienti con
WELLVONE, si raccomanda cautela; la somministrazione
dovrebbe inoltre essere attentamente controllata.
�
WELLVONE Sospensione è controindicato negli individui
con ipersensibilità nota all'atovaquone o a qualsiasi
componente della formulazione.
�
La diarrea all'inizio del trattamento è stata vista
associarsi a livelli plasmatici significativamente
più bassi di atovaquone. Questi erano correlati a loro
volta con una maggiore incidenza di insuccessi terapeutici
ed un tasso di sopravvivenza minore. Pertanto, per tali pazienti�
e per quelli che presentano difficoltà nell'assumere
WELLVONE con il cibo, dovrebbero essere prese in
considerazione terapie alternative.
La somministrazione concomitante di atovaquone e rifampicina o
rifabutina non è raccomandata (vedi sezione 4.5
Interazioni con altri� medicinali e altre forme di
interazione).
L'efficacia del WELLVONE non é stata sottoposta a
valutazioni sistematiche:
1)� in pazienti in cui si sia osservato un insuccesso di altre
terapie per la PCP, compreso il cotrimossazolo;
2)� nel trattamento degli episodi gravi di PCP
[(A-a)DO2 > 45 mmHg (6 kPa)];
3)� nella profilassi della PCP;
4)� nei confronti della pentamidina per via endovenosa per il
trattamento della PCP.
Non vi sono dati disponibili in pazienti immunocompromessi HIV
negativi ed affetti da PCP.
Dato che l'infezione da HIV si osserva raramente negli
anziani, non é stata conseguita alcuna esperienza
clinica nell'uso dell'atovaquone in tale fascia di età.
Dunque l'impiego nei soggetti anziani dovrebbe essere
attentamente controllato.
I pazienti con malattia polmonare devono essere attentamente
valutati al fine di escludere cause di malattia differenti dalla
PCP e trattati con ulteriori farmaci appropriati. Il WELLVONE non
rappresenta una terapia efficace per altre malattie, fungine,
batteriche, micobatteriche o virali.
�
Poiché l'esperienza é limitata, deve essere
posta attenzione nell'associare altri farmaci al WELLVONE.
La somministrazione concomitante di rifampicina o rifabutina
riduce i livelli di atovaquone ripettivamente di circa il
50% e 34%, e potrebbe determinare in alcuni pazienti
concentrazioni plasmatiche subterapeutiche (vedi
Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).
Il trattamento concomitante con tetracicline o metoclopramide
si é associato ad un significativo decremento delle
concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Deve essere posta
cautela nel prescrivere tali farmaci con il WELLVONE, fino a
quando le interazioni potenziali non siano state ulteriormente
studiate.
Negli studi clinici con il WELLVONE si sono osservati lievi
decrementi delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone
(media < 3 g/ml) nel caso di somministrazione concomitante di
paracetamolo, benzodiazepine, aciclovir, oppiacei,
cefalosporine, anti-diarroici e lassativi. Non si conosce�
la relazione causale fra la variazione delle concentrazioni
plasmatiche di atovaquone e la somministrazione dei suddetti
farmaci.
Gli studi clinici hanno studiato le interazioni di WELLVONE
Compresse con:
Zidovudina - la zidovudina non sembra influenzare la
farmacocinetica dell'atovaquone. Tuttavia, dati di
farmacocinetica hanno messo in evidenza che l'atovaquone sembra
diminuire il tasso di metabolismo della zidovudina al suo
metabolita glucuronide (l'AUC allo stato stazionario della
zidovudina era aumentata del 33 % ed il picco di concentrazione
plasmatica del glucuronide era diminuito del 19 %). A
dosaggi di zidovudina pari a 500 o 600 mg/die sembra improbabile
che un ciclo concomitante di tre settimane di WELLVONE, per il
trattamento della PCP acuta, possa risultare in una
aumentata incidenza di reazioni avverse attribuibili a
concentrazioni plasmatiche di zidovudina più elevate.
Didanosina (ddI) - la ddI non influenza la farmacocinetica
dell’atovaquone come è stato stabilito in uno studio
prospettico multidose di interazione fra atovaquone e didanosina.
Tuttavia veniva rilevata una riduzione pari al 24%,
dell’area sotto la curva (AUC) per la didanosina,
probabilmente priva di significato clinico, quando somministrata
in concomitanza all’atovaquone.
Ciò nonostante, poiché non sono noti i
meccanismi di interazione, gli effetti della
somministrazione di atovaquone sulla zidovudina e ddI
possono essere maggiori con l’uso della sospensione di
atovaquone. Concentrazioni più elevate di atovaquone,
possibili con l’uso della sospensione, potrebbero
determinare modifiche più ampie dei valori di AUC per
la zidovudina o ddI rispetto a quelli osservati. I pazienti
in trattamento con atovaquone e zidovudina dovrebbero essere
regolarmente controllati per rilevare gli effetti avversi
associati alla zidovudina.
La soministrazione concomitante di WELLVONE e indinavir
è risultata in una diminuzione della Cmin di
indinavir (23% diminuzione; 90% CI� 8-35%) e dell’AUC (9%
diminuzione; 90% CI 1-18%). Deve essere posta particolare
attenzione durante la somministrazione concomitante di indinavir�
e atovaquone� per il potenziale rischio di mancanza di efficacia
del trattamento di indinavir. Non sono disponibili dati
riguardanti potenziali interazioni di WELLVONE con altri
inibitori della proteasi.
� Negli studi clinici con il WELLVONE i seguenti farmaci non
si associavano a modifiche delle concentrazioni plasmatiche,
allo stato stazionario, di atovaquone: fluconazolo,
clotrimazolo, ketoconazolo, antiacidi, corticosteroidi
sistemici, farmaci anti-infiammatori non steroidei, antiemetici
(esclusa metoclopramide) ed H2-antagonisti.
L'atovaquone é altamente legato alle proteine
plasmatiche e deve essere posta cautela nel somministrare il
WELLVONE in concomitanza ad altri farmaci con elevato legame alle
proteine plasmatiche e con indici terapeutici ristretti.
L'atovaquone non modifica la farmacocinetica, il metabolismo o
l'entità del legame della fenitoina alle proteine
plasmatichein vivo. Non vi sono interazioni a
livello del legame con le proteine plasmatiche tra atovaquone e
chinina, fenitoina, warfarin, sulfametossazolo, indometacina
o diazepamin vitro.
�
Non vi sono informazioni circa gli effetti della
somministrazione di atovaquone in gravidanza, nella specie umana.
L'atovaquone non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che
il beneficio terapeutico per la madre non superi qualsiasi
possibile rischio per lo sviluppo del feto.
Gli studi sull’animale non hanno fornito dati
sufficienti ad evidenziare i possibili rischi sulle
potenzialità e capacità riproduttive.
Non é noto se l'atovaquone sia escreto nel latte
materno umano. Pertanto l'allattamento al seno non è
raccomandato.
�
Non sono stati condotti studi per indagare l'effetto del
WELLVONE sulla capacità di guidare o di usare macchinari,
ma sulla base delle sue caratteristiche farmacologiche non
é previsto un effetto dannoso su tali attività.
�
I pazienti partecipanti a studi clinici con il WELLVONE hanno
spesso presentato complicanze, legate alla malattia da Virus
dell'Immunodeficienza Umana (HIV) in stadio avanzato, e pertanto
la relazione causale tra gli eventi avversi e l'atovaquone
é di difficile valutazione.
Gli eventi avversi più comunemente segnalati nel corso
del trattamento con WELLVONE, a prescindere dalla loro
attribuibilità, sono: rash, nausea, diarrea, cefalea,
vomito, febbre ed insonnia.
Le più comuni anomalie dei parametri di laboratorio,
osservate nei pazienti in trattamento con WELLVONE, a prescindere
dall'attribuibilità, sono: incremento nei livelli degli
enzimi epatici, iperamilasemia, iposodiemia, neutropenia ed
anemia.
�
Non vi sono state segnalazioni di sovradosaggio a seguito
della somministrazione di WELLVONE nella specie umana.
In caso di sovradosaggio il trattamento è
sintomatico.
�
a)Meccanismo d'azione
L'atovaquone appartiene ad una nuova classe terapeutica con un
nuovo meccanismo d'azione. E' un selettivo e potente inibitore
della catena di trasporto degli elettroni a livello dei
mitocondri eucariotici di una serie di parassiti protozoari. Il
sito d'azione sembra essere il complesso citocromico bcl
(complesso III). L'effetto metabolico finale di tale blocco
é verosimilmente la inibizione dell'acido
nucleico e della sintesi di ATP.
b)Microbiologia
L'atovaquone é dotato di una potente attività
antiprotozoaria, siain vitro che in modelli animali,
particolarmente nei confronti del parassita protozoario
Pneumocystis carinii (IC50 0,1-1,0g/ml).
�
L'atovaquone é un composto altamente lipofilo con
scarsa solubilità in acqua. Esso possiede un grado di
legame alle proteine plasmatiche del 99,9%. La
biodisponibilità del farmaco mostra un decremento relativo
con dosi singole maggiori di 750 mg ed una considerevole
variabilità da individuo ad individuo. La
biodisponibilità assoluta media di una dose singola di�
750 mg di atovaquone sospensione, somministrata insieme al
cibo a maschi adulti HIV positivi é del 47%.
(confrontata con il 23% del Wellvone Compresse). A seguito di
somministrazione endovenosa,� il volume di distribuzione e la
clearance� risultavano essere rispettivamente 0,62 0,19 l/kg e
0,15 0,09 ml/min/kg.
La biodisponibilità dell'atovaquone é
incrementata ove il farmaco venga somministrato con il cibo
rispetto ai soggetti a digiuno. In volontari sani, una colazione
standard (23 g di grassi; 610 Kcal) ha incrementato la
biodisponibilità di 2-3 volte a seguito della
somministrazione di una singola dose di 750 mg. I valori medi
dell'area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni
plasmatiche di atovaquone erano aumentati di 2,5 volte e la
Cmax media era aumentata di 3,4 volte. I valori medi (
DS) dell’area sotto la curva per la sospensione erano di
324,3 (115,0) g/ml.ora a digiuno e 800,6 ( 319,8) g/ml.ora a
stomaco pieno.
In uno studio di tollerabilità e cinetica in pazienti
con PCP, sono stati ottenuti i seguenti risultati:
|
Regime di trattamento
|
750 mg due volte al giorno
|
1000 mg due volte al giorno
|
|
Numero di pazienti
|
18
|
9
|
|
Concentrazione plasmatica media alla stato stazionario
(intervallo)
|
22� g/ml (6-41)
|
25,7 g/ml (15-36)
|
|
% di pazienti con� Css media 15 g/ml
|
67%
|
100%
|
La media delle concentrazioni allo stato stazionario maggiore
di 15 g/ml è predittiva di un’elevata percentuale di
successo ( 90%).
In uno� studio di tollerabilità e cinetica con regime
di trattamento a 2 dosi alte [750 mg tid (n=8) e 1500 mg bid
(n=8)] in pazienti con infezione da HIV, utilizzando� rigidi
criteri di paragone con pazienti� con PCP, una Cavg simile era
ottenuta� ai due dosaggi [rispettivamente 750 mg tid e 1500 mg
bid: 24.8 (7-40) e 23.4 µg/ml (7-35)]. Inoltre in entrambi
i regimi di dosaggio una Cavg, ss>15µg/ml era ottenuta
nell’87.5% dei pazienti.
Nei volontari sani e nei pazienti con AIDS, l'atovaquone
possiede un'emivita di 2-3 giorni.
Nei volontari sani non vi é alcuna prova che il farmaco
sia metabolizzato e vi é una trascurabile escrezione
di atovaquone nelle urine,� essendo il farmaco prevalentemente
(> 90 %) escreto immodificato nelle feci.
�
a)Cancerogenesi
Gli studi di oncogenesi nei topi hanno mostrato un aumento
dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari senza
la determinazione del livello di dosaggio al quale non si
riscontrano effetti avversi. Nei ratti tali risultati non sono
stati osservati ed i test di mutagenesi sono risultati
negativi. Questi risultati sembrano essere determinati dalla
sensibilità intrinseca dei topi all'atovaquone e non
sono� predittivi di rischi di rilevanza clinica.
b)Tossicità riproduttiva
Nell'intervallo di dosaggio di 600-1200 mg/kg, studi nei
conigli hanno indicato possibili effetti materni ed
embriotossici.
�
Alcool benzilico, Gomma Xanthan, Copolimeri non ionici
(Polossamero 188), Saccarina sodica, Aroma tuttifrutti, Acqua
depurata
�
Nessuna.
�
2 anni (la sospensione va utilizzata entro 21
giorni dalla prima apertura).
�
Conservare a temperatura� inferiore a 25°C.
Non congelare.
�
Flacone da 240 ml in polietilene ad alta densità con
chiusura a prova di bambino, contenente 226 ml di sospensione di
atovaquone.
Alla confezione è annesso un cucchiaino dosatore da 5
ml in polipropilene.
�
Non diluire.
�
The Wellcome Foundation Ltd. - Greenford - Gran
Bretagna
Rappresentante legale e di vendita:
GlaxoSmithKline S.p.A. - Verona
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WELLVONE Sospensione: A.I.C. 029557028/M
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Agosto 2000
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Marzo 2002
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