1 ml di soluzione contiene latanoprost 50 microgrammi e
timololo maleato 6,8 mg equivalente� a timololo� 5 mg
����� Per gli eccipienti vedere il punto 6.1.
Collirio, soluzione.
- [Vedi Indice]
Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in
pazienti con glaucoma ad angolo aperto e in pazienti con
ipertensione oculare, che non rispondono sufficientemente ai
beta-bloccanti per uso topico.
�
Dose raccomandata negli adulti (inclusi pazienti
anziani)
La terapia raccomandata è una goccia una
volta al giorno, alla mattina, nell’occhio(i) da
trattare.
In caso di mancata somministrazione di una dose, il
trattamento deve continuare con la dose successiva, come
prescritto. La dose non dovrebbe superare una goccia al giorno
nell’occhio(i) da trattare.
Somministrazione
Se si usa più di un farmaco oftalmico per uso
topico, i farmaci devono essere somministrati almeno cinque
minuti l’uno dall’altro.
Uso nei bambini e negli adolescenti
La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli
adolescenti non è stata dimostrata.
�
Malattie da ipereattività bronchiale, inclusa asma
bronchiale o anamnesi di asma bronchiale, broncopneumopatia
cronica ostruttiva grave.
Bradicardia sinusale, blocco atrioventricolare di secondo o
terzo grado, insufficienza cardiaca manifesta, shock
cardiogeno.
Ipersensibilità verso il principio attivo o verso
qualsiasi eccipiente.
�
Effetti sistemici
Come altri agenti oftalmici per uso topico, XALACOM può
essere assorbito per via sistemica. A causa del componente
beta-adrenergico timololo, si possono verificare gli stessi
effetti indesiderati cardiovascolari e polmonari osservati con i
beta-bloccanti sistemici. Prima di iniziare la terapia con il
timololo l'insufficienza cardiaca deve essere adeguatamente
controllata. Pazienti con anamnesi di disturbi cardiaci gravi
devono essere tenuti in osservazione per segni di insufficienza
cardiaca e devono essere controllate le loro pulsazioni. Sono
state riportate a seguito di somministrazione di timololo maleato
reazioni respiratorie e reazioni cardiache , incluso il decesso
causato da broncospasmo in pazienti con asma e, raramente, il
decesso in associazione a insufficienza cardiaca.
I beta-bloccanti dovrebbero essere somministrati con cautela
in pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o a pazienti
diabetici (specialmente quelli con diabete labile), poiché
i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di
ipoglicemia acuta.
I beta- bloccanti possono anche mascherare i segni
dell'ipertiroidismo e causare un peggioramento dell'angina di
Prinzmetal, dei gravi disturbi circolatori periferici e centrali
ed ipotensione.
Reazioni anafilattiche:
Durante il trattamento con beta-bloccanti, pazienti con
un’anamnesi di atopia o di grave reazione anafilattica
causata da allergeni di varia natura possono non rispondere alle
dosi usuali di adrenalina usate per il trattamento di reazioni
anafilattiche.
Terapia concomitante:
Timololo può interagire con altri farmaci, (vedere il
punto 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di
interazione).
L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti
conosciuti dei beta-bloccanti sistemici possono aumentare quando
XALACOM è somministrato a pazienti che già ricevono
un agente beta-bloccante orale. Non è consigliato
l’uso topico di due beta-bloccanti o di due
prostaglandine.
Effetti oculari:
Latanoprost può alterare gradualmente il colore
dell’iride aumentando la quantità di pigmento
marrone. Similmente all'esperienza con latanoprost gocce
oftalmiche, nel 16-20% di tutti i pazienti trattati con XALACOM
per un periodo superiore ad un anno è stata osservata una
amentata pigmentazione� dell'iride (basata su fotografie).
Questo effetto è stato notato soprattutto in
pazienti con iridi di colore disomogeneo, verde-marrone,
giallo-marrone o blu/grigio-marrone, ed è dovuto ad un
aumento della melanina nei melanociti dello stroma
dell’iride.
Di solito la pigmentazione marrone attorno alla pupilla
si diffonde concentricamente verso la zona periferica
dell’occhio interessato, ma può scurirsi tutta
l’iride o un settore di essa. Questa alterazione si
è riscontrata solo raramente in pazienti con occhi di
colore omogeneo blu, grigio, verde o marrone durante studi
clinici con latanoprost in due anni di trattamento.
Il cambiamento di colore dell’iride avviene
lentamente e può non essere evidente per parecchi mesi o
anni e non è stato associato ad alcun sintomo o
alterazioni patologiche.
Dopo la sospensione del trattamento non si è
riscontrata un’ulteriore iperpigmentazione
dell’iride, ma il cambiamento di colore ottenuto può
essere permanente.
Nevi o areole di normale iperpigmentazione
dell’iride non sono stati influenzati dal trattamento.
Non è stato osservato accumulo di pigmento nel
trabecolato sclero-corneale o in altre parti della camera
anteriore, ma i pazienti devono essere controllati
sistematicamente e, in base alla situazione clinica, il
trattamento può essere sospeso se si verificasse un
aumento della pigmentazione dell’iride. Prima
dell’inizio del trattamento i pazienti devono essere
informati della possibilità di un cambiamento del colore
dell’occhio. Il trattamento unilaterale può causare
un’eterocromia permanente.
�
Non esiste esperienza documentata, circa
l’utilizzo di latanoprost in presenza di glaucoma ad angolo
chiuso cronico, infiammatorio, neovascolare o congenito, nel
glaucoma ad angolo aperto in pazienti pseudofachici e nel
glaucoma pigmentario. Latanoprost non ha alcuno o scarsi effetti
sulla pupilla, ma non si ha alcuna esperienza documentata in
merito ad attacchi acuti di glaucoma da chiusura
d’angolo.
Si consiglia pertanto cautela nell’impiego di
XALACOM in queste circostanze, finché la casistica non
sarà ulteriormente ampliata.
Durante il trattamento con latanoprost è stato
riportato edema maculare, incluso edema maculare cistoide. Questi
eventi si sono verificati soprattutto in pazienti afachici, in
pazienti pseudofachici con la rottura della capsula posteriore
del cristallino, o in pazienti con fattori di rischio accertati
di edema maculare. In questi pazienti XALACOM deve essere usato
con cautela.
Con somministrazione di farmaci inibenti la produzione
dell'acqueo (es. timololo, acetazolamide) è stato
riportato distacco coroidale dopo procedure chirurgiche di
filtrazione
Uso di lenti a contatto:
XALACOM contiene benzalconio cloruro che può
essere assorbito dalle lenti a contatto. Ciò può
causare una scolorazione delle lenti a contatto morbide. Il
benzalconio cloruro può anche causare irritazione oculare.
Le lenti a contatto devono essere tolte prima
dell’instillazione del collirio e possono essere reinserite
dopo 15 minuti.
�
Non sono stati effettuati studi specifici di
interazione con XALACOM.
Esiste la possibilità di effetti additivi quali
ipotensione, e/o bradicardia marcata quando le gocce oculari con
timololo sono somministrate in concomitanza a� calcio-antagonisti
orali, guanetidinao agenti beta-bloccanti, antiaritmici,
glicosidi digitalici o parasimpaticomimetici.
La reazione ipertensiva all’improvvisa
eliminazione della clonidina può essere potenziata quando
si assumono beta-bloccanti.
I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto
ipoglicemico degli antidiabetici. I beta-bloccanti possono
mascherare segni e sintomi di ipoglicemia (vedere la sez. 4.4
Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso).
�
GRAVIDANZA
Latanoprost
Non ci sono studi adeguati e controllati in donne in
gravidanza. Studi nell'animale hanno mostrato tossicità
riproduttiva (vedere la sez. 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Il rischio potenziale per l'uomo� non è conosciuto.
Timololo
Studi epidemiologici controllati con un uso sistemico di beta
-bloccante non hanno indicato effetti di malformazione, ma sono�
stati osservati nei feti� o nei neonati alcuni effetti
farmacologici come la bradicardia.
Di conseguenza XALACOM non deve essere usato in gravidanza
(vedere la sez. 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
ALLATTAMENTO
Timololo è escreto nel latte materno. Latanoprost
e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. XALACOM
non deve quindi essere usato nelle donne che allattano.
�
L’instillazione di collirio può
causare un annebbiamento transitorio della vista.
�
Gli studi clinici non hanno evidenziato eventi avversi
specifici per XALACOM. Gli eventi avversi sono limitati a quelli
già segnalati in precedenza con latanoprost e
timololo.
Sulla base di sequenze fotografiche si è
evidenziato un aumento della pigmentazione dell’iride nel
16-20% di tutti i pazienti trattati fino ad un anno con
latanoprost/timololo in associazione.
L’incidenza più frequente di aumento
della pigmentazione dell’iride, si è riscontrata nei
pazienti con iridi verde-marrone, giallo-marrone e
blu/grigio-marrone. Questa alterazione si è riscontrata
solo raramente in pazienti con occhi di colore omogeneo, blu,
grigio, verde o marrone. Nel 37 % di pazienti sono stati
riscontrati inscurimento, ispessimento e allungamento delle
ciglia.
Gli effetti indesiderati riportati più
frequentemente negli studi clinici sono:
irritazione oculare, incluso dolore puntorio, bruciore e
prurito (12%), iperemia oculare (7,4%), disturbi corneali (3,0%),
congiuntivite (3,0%), blefarite (2,5%), dolore oculare (2,3%),
cefalea (2,3%) e rash cutaneo (1,3%).
Ulteriori eventi avversi che si sono riscontrati con i
singoli componenti, possono potenzialmente verificarsi anche con
XALACOM:
Latanoprost:
Oculare: erosione epiteliale punctata, edema�
periorbitale, edema corneale e erosioni,
edema maculare (in pazienti afachici,� pseudofachici con
rottura della capsula� posteriore del cristallino, o in pazienti
con fattori di rischio accertati di edema maculare),
iriti/uveiti
Respiratorio: asma, esacerbazione dell’asma e
dispnea.
Cute: inscurimento della cute palpebrale
Timololo:
Organi di senso: segni e sintomi di irritazione oculare
inclusi� blefarite, cheratite, diminuzione della
sensibilità corneale e� secchezza oculare; disturbi visivi
inclusi disturbi della rifrazione (dovuti in alcuni casi alla
sospensione della terapia miotica), diplopia, ptosi, distacco
coroidale (a seguito di chirurgia� filtrante), tinnito.
Cardiovascolare: bradicardia, aritmia, ipotensione,
sincope, blocco cardiaco,������ accidente cerebrovascolare,
ischemia cerebrale, insufficienza cardiaca congestizia,
palpitazione, arresto cardiaco, edema, claudicatio, fenomeno di
Raynaud, sensazione di freddo alle estremità
Respiratorio: broncospasmo (particolarmente in pazienti
con broncospasmo pre-esistente), dispnea, tosse
Organismo in generale: cefalea, astenia, affaticamento,
dolore al torace.
Tegumenti:� alopecia, rash psoriasiforme o
esacerbazione della psoriasi
Ipersensibilità:segni o sintomi di reazioni
allergiche incluso angioedema, orticaria localizzata e rash
generalizzato.
Sistema nervoso/psichiatrico: vertigini, depressione,
insonnia, incubi, perdita di memoria, progressione della
miastenia grave, parestesia
Digestivo: nausea, diarrea, dispepsia, secchezza delle
fauci
Urogenitale: diminuzione della libido, malattia di
Peyronie
Immunologico: lupus eritematoso sistemico
�
Non sono disponibili dati� riguardanti il sovradosaggio
con XALACOM nell’uomo.
I sintomi da sovradosaggio di timololo per via sistemica
sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e arresto cardiaco.
Se si verificano tali sintomi, il trattamento deve essere
sintomatico e di supporto. Gli studi hanno evidenziato che il
timololo non si dializza prontamente.
A parte irritazione oculare e iperemia congiuntivale non si
conoscono altri effetti indesiderati oculari o sistemici in caso
di sovradosaggio di latanoprost.
In caso di ingestione accidentale per via orale di
latanoprost possono essere utili le seguenti informazioni:
Trattamento: Lavanda gastrica necessaria. Trattamento
sintomatico. Latanoprost è ampiamente metabolizzato
durante il primo passaggio nel fegato.
L’infusione endovenosa di 3 mcg /kg in volontari
sani non ha indotto sintomi, ma un dosaggio di 5,5-10 mcg/kg ha
causato nausea, dolore addominale, vertigini, affaticamento,
vampate di calore e sudorazione. Questi eventi, lievi o moderati,
si sono risolti senza alcun trattamento, entro 4 ore dal termine
dell’infusione.
�
Gruppo farmacoterapeutico:
(oftalmologici, sostanze beta-bloccanti, timololo,
associazioni))
ATC: S01ED51
Meccanismo d’azione
XALACOM è composto da: latanoprost e timololo
maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare
elevata (PIO) con meccanismi d’azione diversi e
l’effetto combinato porta a una maggiore diminuzione della
PIO rispetto ai componenti somministrati singolarmente.
Latanoprost, un analogo della prostaglandina
F2alfaagonista selettivo del recettore prostanoide FP,
riduce la PIO aumentando il deflusso dell’umore acqueo. Il
meccanismo d’azione principale consiste nell’aumento
del deflusso uveosclerale. E’ stato inoltre riportato
nell’uomo un aumento nella facilità di deflusso
(riduzione della resistenza al deflusso trabecolare). Latanoprost
non ha un effetto significativo sulla produzione di umore acqueo,
sulla barriera emato-acquosa o sulla circolazione sanguigna
intraoculare. Dall’angiografia con fluoresceina risulta che
il trattamento cronico con latanaprost negli occhi di scimmie che
abbiano subito l’estrazione, con tecnica extracapsulare,
del cristallino non influisce sui vasi sanguigni della retina.
Latanoprost non ha indotto perdita di fluoresceina nel segmento
posteriore di occhi umani pseudofachici durante un trattamento a
breve termine.
Timololo è un farmaco bloccante i recettori
beta-1 e beta-2 adrenergici (non selettivo) privo di
significativa attività simpaticomimetica intrinseca, come
pure di effetto sedativo diretto a livello del miocardio e di
attività di stabilizzante di membrana. Timololo abbassa la
PIO diminuendo la formazione di acqueo nell’epitelio
ciliare. L’esatto meccanismo d’azione non è
stato stabilito chiaramente, ma è probabile
l’inibizione della sintesi di AMP ciclico causata da
stimolazione endogena beta-adrenergica. Non è stato
riscontrato che timololo influisca in modo significativo sulla
permeabilità della barriera emato-acquosa a proteine
plasmatiche. Nei conigli, in trattamento cronico, timololo si
è dimostrato inefficace sul flusso ematico oculare.
Effetti farmacodinamici
Effetti clinici
In studi di "dose finding", XALACOM ha portato a
diminuzioni significativamente più elevate della PIO media
diurna rispetto a latanoprost e a timololo somministrati una
volta al giorno in monoterapia.
In due studi clinici controllati a 6 mesi in doppio cieco sono
stati paragonati gli effetti di riduzione della PIO di XALACOM
con quelli della monoterapia con latanoprost e timololo in
pazienti con una PIO di almeno 25 mmHg o più elevata. Dopo
un periodo di "run-in"di 2-4 settimane con timololo (diminuzione
media di 5 mmHg di PIO dall'arruolamento) sono state osservate
ulteriori� riduzioni�� della PIO media diurna� di 3.1, 2.0 e di
0.6 mmHg dopo 6 mesi di trattamento rispettivamente con XALACOM,
latanoprost e timololo (due volte al giorno). L’effetto di
abbassamento della PIO con XALACOM è stato mantenuto nei 6
mesi di estensione� in aperto di questi studi
L’inizio d’azione di XALACOM si osserva
entro un’ora e l’effetto massimo si verifica entro
6-8 ore. Si è riscontrato che un adeguato effetto di
riduzione della PIO è presente fino a 24 ore dalla
somministrazione dopo ripetuti trattamenti.
�
Latanoprost
Latanoprost è un profarmaco esterificato con un
gruppo isopropile, di per sé inattivo, ma che nella cornea
dopo idrolisi enzimatica in acido, diventa biologicamente attivo.
Il profarmaco è ben assorbito attraverso la cornea e viene
interamente idrolizzato durante il passaggio nell’umore
acqueo. Studi nell’uomo indicano che il picco di
concentrazione nell’umore acqueo, circa 15-30 ng/ml, viene
raggiunto circa due ore dopo la somministrazione topica di
latanoprost da solo. Dopo instillazione locale nella scimmia,
latanoprost si distribuisce soprattutto nel segmento anteriore,
nella congiuntiva e nelle palpebre.
La forma attiva di Latanoprost ha una clearance
plasmatica di 0,40 l/h/kg e un basso volume di distribuzione 0,16
l/kg, con una breve emivita plasmatica, 17 minuti. Dopo
somministrazione oculare topica la biodisponibilità
sistemica della forma attiva di latanoprost è del 45%. La
forma attiva di latanoprost si lega alle proteine plasmatiche per
l’87%.
La forma attiva di latanoprost non viene praticamente
metabolizzata nell’occhio. Il metabolismo principale
avviene nel fegato. Studi nell’animale hanno dimostrato che
i metaboliti principali, (1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor), non
esercitano alcuna o solo una moderata attività biologica e
sono escreti soprattutto nell’urina.
Timololo
Si raggiunge la massima concentrazione di timololo
nell’umore acqueo dopo circa un’ora dalla
somministrazione topica di gocce oculari. Parte della dose viene
assorbita per via sistemica e la massima concentrazione
plasmatica di 1 ng/ml si raggiunge 10-20 minuti dopo la
somministrazione topica giornaliera di una goccia oculare per
ogni occhio (300 mcg/giorno). L’emivita plasmatica di
timololo è di circa 6 ore. Timololo è metabolizzato
principalmente nel fegato. I metaboliti sono escreti nelle urine
con parte di timololo non modificato.
XALACOM
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche
tra latanoprost e timololo., sebbene vi sia un aumento di circa
due volte della concentrazione della forma acida di latanoprost
nell’umore acqueo da 1 a 4 ore dopo la somministrazione di
XALACOM rispetto alla monoterapia.
�
La sicurezza oculare e sistemica dei singoli componenti
è ben stabilita. Inoltre, non si sono osservati eventi
avversi oculari o sistemici nei conigli trattati per via topica
con l’associazione o con le soluzioni oftalmiche
latanoprost e timololo somministrate contemporaneamente.Studi di
sicurezza farmacologica, di genotossicità e di
carcinogenesi condotti con ognuno dei componenti non hanno
rivelato rischi particolari per l’uomo. Latanoprost non
influenza la cicatrizzazione della ferita corneale
nell’occhio del coniglio, mentre timololo inibisce questo
processo nell’occhio del coniglio e della scimmia quando
è somministrato più di una volta al giorno.
Studi nell’animale hanno dimostrato che
latanoprost non ha alcun effetto sulla fertilità maschile
o femminile nel ratto e non è stato stabilito alcun
potenziale teratogeno nel ratto e nel coniglio. Nel ratto non
è stata riscontrata tossicità embrionale con dosi
fino a 250 mcg/kg/die per via endovenosa. Nel coniglio a dosi
somministrate per via endovenosa di 5 mcg/kg/giorno ( circa� 100
volte la dose clinica) e oltre, latanoprost ha causato
tossicità embrionale e fetale caratterizzata
dall’aumentata incidenza del ritardo nel riassorbimento,
aborto e da peso fetale ridotto. Timololo non ha evidenziato
effetti sulla fertilità maschile o femminile nel ratto
né potenziale teratogeno nel topo, ratto e coniglio.
�
Sodio cloruro
Benzalconio cloruro
Sodio fosfato monobasico monoidrato
Sodio fostato bibasico anidro
Acido cloridrico soluzione (per l’aggiustamento del pH a
6.0)
Sodio idrossido soluzione (per l’aggiustamento del pH a
6.0)
Acqua per preparazioni iniettabili
�
Studi in vitro hanno mostrato che� quando colliri
contenenti tiomersal sono mescolati a Xalatan si forma un
precipitato. Se tali farmaci sono usati in concomitanza a
XALACOM, il collirio deve essere somministrato con un intervallo
di almeno 5 minuti.
�
2 anni
Dopo apertura del contenitore: 4 settimane.
�
Conservare tra 2°C e 8°C
Contenitore aperto: non conservare a temperatura
superiore a 25°C
Tenere il contenitore nell’astuccio.
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Flacone (5 ml) e contagocce a beccuccio in LDPE, tappo a
vite in HDPE con chiusura di sicurezza in� LDPE
Ogni flacone contiene 2,5 ml di soluzione per gocce
oculari
Confezioni:1x 2.5 ml
3x 2.5ml
Non tutte le confezioni sono commercializzate
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Il tappo a vite con chiusura di sicurezza deve
essere tolto prima dell’uso.
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PHARMACIA & UPJOHN S.p.A. - Via R. Koch, 1.2
- 20152 MILANO
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����� 1 flacone 2,5 ml������� ����� AIC 035402015/M
����� 3 flaconi 2,5 ml������� ����� AIC035402027/M
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22 Gennaio 2002
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25.01.2002