Xeloda 150�mg compresse rivestite con film
Capecitabina 150�mg
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Compressa rivestite con film
Xeloda è indicato per la monoterapia di prima linea del tumore del colon-retto metastatico (vedere sezione 5.1 Proprietà farmacodinamiche).
Xeloda deve essere prescritto solo da un medico specializzato nell’uso di agenti antineoplastici.
Posologia consigliata:
Il dosaggio consigliato è 1250�mg/m2, somministrato due volte al giorno (mattino e sera; dosaggio totale giornaliero pari a 2500�mg/m2) per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo. Le compresse di Xeloda devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dalla fine del pasto. Il trattamento deve essere interrotto alla comparsa di tossicità grave o di progressione della malattia.
Calcolo della dose di Xeloda in base alla superficie corporea
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Dosaggio 1250 mg/m2 |
Numero di compresse da assumere al mattino |
Numero di compresse da assumere alla sera |
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Superficie corporea (m2) |
Dose per singola somministrazione (mg) |
150 mg |
500 mg |
150 mg |
500 mg |
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≤ 1,26 |
1500 |
- |
3 |
- |
3 |
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1,27 – 1,38 |
1650 |
1 |
3 |
1 |
3 |
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1,39 – 1,52 |
1800 |
2 |
3 |
2 |
3 |
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1,53 – 1,66 |
2000 |
- |
4 |
- |
4 |
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1,67 – 1,78 |
2150 |
1 |
4 |
1 |
4 |
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1,79 – 1,92 |
2300 |
2 |
4 |
2 |
4 |
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1,93 – 2,06 |
2500 |
- |
5 |
- |
5 |
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2,07 – 2,18 |
2650 |
1 |
5 |
1 |
5 |
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≥ 2,19 |
2800 |
2 |
5 |
2 |
5 |
Modifiche della posologia durante il trattamento:
La tossicità causata dalla somministrazione di Xeloda può essere gestita con trattamento sintomatico e/o modifica del dosaggio (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. Le dosi di Xeloda escluse a causa di tossicità non possono essere sostituite o reintrodotte, e il paziente deve riprendere il ciclo di trattamento programmato. Qui di seguito sono riportate le modifiche del dosaggio consigliato in caso di tossicità:
Gradi* di tossicità NCIC |
Durante un ciclo di terapia |
Modifica della dose� per il ciclo successivo (% del dosaggio iniziale) |
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Grado 1 |
Mantenere il livello della dose |
Mantenere il livello della dose |
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Grado 2 |
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- Prima comparsa |
Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0-1 |
100% |
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- Seconda comparsa |
Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0-1 |
75% |
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- Terza comparsa |
Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0-1 |
50% |
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- Quarta comparsa |
Sospensione permanente del trattamento |
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Grado 3 |
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- Prima comparsa |
Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0-1 |
75% |
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-Seconda comparsa |
Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0-1 |
50% |
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-Terza comparsa |
Sospensione permanente del trattamento |
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Grado 4 |
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- Prima comparsa |
Sospensione permanente o Qualora la continuazione del trattamento rappresentasse un vantaggio reale per il paziente, interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado 0-1 |
50% |
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*sono stati seguiti i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of Canada (NCIC) eccetto per la sindrome mano-piede
Modifica della posologia in particolari popolazioni di pazienti:
Insufficienza epatica: non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter raccomandare modifiche del dosaggio per i pazienti affetti da insufficienza epatica. Non esistono dati relativi alla insufficienza epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.
Insufficienza renale: Xeloda è controindicato in pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30�ml/min [Cockroft e Gault] al basale). L’incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4 in pazienti affetti da insufficienza renale moderata (clearance della creatinina pari a 30‑50�ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si raccomanda una riduzione del 75% della dose iniziale nei pazienti affetti da insufficienza renale moderata al basale. Non si raccomanda alcuna modifica della dose iniziale nei pazienti affetti da insufficienza renale lieve (clearance della creatinina pari a 51-80�ml/min al basale). Sono consigliabili un attento monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, e la dose successiva deve essere modificata come indicato nella precedente tabella.
Ragazzi (di età inferiore a 18 anni): la sicurezza e l'efficacia di Xeloda nei bambini non è stata studiata.
Anziani: non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Comunque i pazienti anziani di età superiore a 80 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno più frequentemente riportato eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento. E' consigliabile un attento monitoraggio dei pazienti anziani.
Storia di reazioni gravi o inattese alla terapia con una fluoropirimidina, nota ipersensibilità alla capecitabina, al fluorouracile o ad uno qualsiasi degli eccipienti, nei pazienti con nota deficienza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD), durante la gravidanza e l’allattamento, nei pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia, nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave, nei pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30�ml/min), durante il trattamento con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina.
Letossicità che limitano il dosaggio comprendono diarrea, dolori addominali, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmo-plantare). La maggior parte degli eventi avversi è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei dosaggi.
Diarrea. Xeloda può indurre la comparsa di diarrea, osservata nel 48% dei pazienti. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Può essere somministrato� trattamento antidiarroico standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del NCIC si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento, e per diarrea di grado 4 un incremento superiore o uguale a dieci scariche al giorno o diarrea� molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se si verifica una diarrea di grado 2, 3 o 4 la somministrazione di Xeloda deve essere immediatamente interrotta fino a quando la diarrea si risolve o diminuisce di intensità sino al grado 1. In seguito a diarrea di grado 3 o 4, le dosi successive di Xeloda devono essere ridotte o si deve sospendere il trattamento in maniera permanente (grado 4).
Sindrome mano-piede (nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia). La sindrome mano-piede di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolore delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente.
La sindrome mano-piede di grado 2 è definita come eritema e edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.
La sindrome mano-piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Se dovesse verificarsi sindrome mano-piede di grado 2 o 3 sospendere la somministrazione di Xeloda fino alla risoluzione o riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. Dopo il verificarsi di sindrome mano-piede di grado 3, i dosaggi successivi di Xeloda devono essere diminuiti.
Cardiotossicità . La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche. Detti eventi avversi possono verificarsi più comunemente nei pazienti con precedente anamnesi di malattia dell’arteria coronarica. Aritmia cardiaca, angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia sono stati riportati dai pazienti che assumevano Xeloda. I pazienti con storie significative di cardiopatia, aritmia e angina pectoris devono essere considerati con cautela (vedere sezione 4.8 Effetti Indesiderati).
Ipo o ipercalemia. Ipo o ipercalemia è stata riportata durante il trattamento con Xeloda. I pazienti con preesistente storia di ipo o ipercalemia devono essere considerati con cautela (vedere sezione 4.8 Effetti Indesiderati).
Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. I pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia, devono essere considerati con cautela (vedere sezione 4.8 Effetti Indesiderati).
Diabete mellito o disturbi elettrolitici. I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con Xeloda, devono essere considerati con cautela.
Insufficienza epatica. In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con insufficienza epatica, l’utilizzo di Xeloda deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza di metastasi del fegato. La somministrazione di Xeloda deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x ULN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x ULN. Il trattamento può essere ripreso quando questi aumenti si sono risolti o l’intensità è diminuita al grado 1.
Insufficienza renale. L’incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4 in pazienti affetti da insufficienza renale moderata (clearance della creatinina pari a 30-50�ml/min) è maggiore rispetto alla totalità della popolazione (vedere sezioni 4.2 Posologia e modo di somministrazione, 4.3 Controindicazioni).
Interazioni con altri medicinali:
Anticoagulanti cumarinici:in pazienti trattati contemporaneamente con Xeloda e anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarina e fenprocumone, sono stati riportati alterazione dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Non è chiaro il meccanismo d’interazione con gli anti-coagulanti cumarino-derivati. Tali eventi si sono verificati entro diversi giorni e fino a diversi mesi dall’inizio della terapia con Xeloda e, in alcuni casi, entro un mese dall’interruzione della terapia con Xeloda. I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino-derivati insieme a Xeloda devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR).
Fenitoina: durante il trattamento concomitante di Xeloda e fenitoina sono stati registrati incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con Xeloda devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina.
Acido folinico: uno studio sull’associazione di Xeloda e acido folinico ha mostrato che l’acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica dello Xeloda e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica dello Xeloda: la dose massima tollerata di Xeloda da sola a regimi intermittenti è 3000�mg/m2 al giorno, mentre quando Xeloda era associato ad acido folinico (30�mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata di Xeloda scendeva a� soltanto 2000�mg/m2 al giorno.
Sorivudina e analoghi: è stata riportata una interazione farmaceutica clinicamente significativa tra sorivudina e 5-FU, risultante dall’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte della sorivudina. Questa interazione, che porta ad un aumento della tossicità della fluoropirimidina, è potenzialmente fatale. Per questo motivo Xeloda non deve essere somministrato con sorivudina o i suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere sezione 4.3 Controindicazioni).
Antiacidi: è stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’-DFCR); non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBAL).
Allopurinolo: sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile diminuizione dell’efficacia del 5-FU. Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e Xeloda.
Interazione con il citocromo P-450: nel corso di valutazioniin vitro, alla concentrazione di 100� mmol/l, la capecitabina e i suoi metaboliti non hanno mostrato alcun effetto significativo sull’attività degli isoenzimi 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 e 3A4 di P-450 microsomiale epatico umano.
Interferone alfa: la dose massima tollerata di Xeloda è risultata pari a 2000�mg/m2 al giorno quando assunto in associazione con interferone alfa-2a (3�MUI/m2 al giorno), rispetto a 3000�mg/m2 al giorno quando Xeloda era somministrato da solo.
Interazione con il cibo: in tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere Xeloda nei 30 minuti successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi alla sicurezza e all’efficacia si basano sulla somministrazione del farmaco con cibo, si raccomanda di somministrare Xeloda con cibo. La somministrazione con cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Non sono stati effettuati studi con Xeloda su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che Xeloda se somministrato a donne gravide possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità durante la riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di Xeloda ha provocato letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina. Xeloda è controindicato in gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con Xeloda. In caso di gravidanza durante il trattamento con Xeloda, la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto.
Non è noto se Xeloda sia escreto nel latte materno. Notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti sono state ritrovate nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento. Sospendere l'allattamento al seno durante il periodo di� trattamento con Xeloda.
Xeloda può indurre capogiri, stato di affaticamento e nausea. Questi sintomi possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Gli effetti indesiderati più frequenti riportati in due studi di fase III sul tumore del colon-retto (596 pazienti) sono stati disturbi gastrointestinali, in particolar modo diarrea, nausea, vomito e stomatite, e sindrome mano-piede. La sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) è caratterizzata da intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolore o doloroso, desquamazione, formazione di vesciche o forti dolori. Vengono usati i seguenti termini per classificare gli effetti indesiderati in base alla loro frequenza: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000, inclusi casi isolati).
Apparato gastrointestinale
Molto comune: diarrea (48%, grave 13%), nausea (38%, grave 3%), vomito (23%, grave 3%), dolori addominali (11%, grave 3%) e stomatite (24%, grave 2%).
Comune: costipazione (7%, grave 0,3%), dispepsia (5%, grave 0,2%), dolori addominali superiori (6%, grave 1%), secchezza della bocca (4%), flatulenza (4%) e feci molli (3%).
Raro: eventi correlati a infiammazione/ulcerazione delle mucose, come esofagite, gastrite, duodenite, colite ed emorragia gastrointestinale.
Cute
Molto comune: sindrome mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare (53%, grave 17%), dermatite (10%, grave 0,2%).
Comune: alopecia (6%), secchezza della cute (7%, grave 0,2%), rash eritematoso (5%, grave 0,2%), iperpigmentazione cutanea (4%, grave 0,2%), prurito (3%, grave 0,3%), alterazioni ungueali (3%) ed esfoliazione localizzata (2%).
Raro: reazioni di fotosensibilità, sindrome da “rievocazione” della radiazione, onicolisi, fragilità ungueale, alterazione del colore delle unghie, distrofia ungueale e ragadi.
Effetti indesiderati� generali
Molto comune: stati di affaticamento (21%, grave 12%).
Comune: piressia (8%, grave 0,2%), debolezza (7%, grave 0,5%), astenia (4%, grave 0,5%), letargia (3%, grave 0,2%) e dolore agli arti (3%).
Sistema nervoso
Comune: cefalea (5%), parestesia (3%), alterazioni del gusto (5%), capogiri (5%), insonnia (3%) e iperestesia (2%). L'incidenza di effetti gravi non è mai stata superiore a 0,3% per nessuno di questi sintomi. La maggior parte degli eventi parestetici si sono verificati in concomitanza alla presenza di sindrome mano-piede.
Raro: encefalopatia, stato confusionale e segni cerebellari come atassia, disartria, perdita dell’equilibrio e falso coordinamento.
Apparato cardiovascolare
Comune: edema degli arti inferiori (4%).
Non comune: dolori al torace, angina pectoris e infarto del miocardio.
Raro: insufficienza cardiaca, arresto cardiaco, cardiomiopatia, morte improvvisa, tachicardia, aritmie atriali incluse fibrillazione atriale ed extrasistole ventricolare.
Sistema epatobiliare
Raro: test di funzionalità epatica alterati, ittero.
Molto raro: insufficienza epatica, epatite colestatica.
Ematologici
Comune: alterazioni dei valori di laboratorio di grado 3 o 4 (in base ai Criteri Comuni di Tossicità del NCIC), diminuizione dell’emoglobina (2%) e neutropenia (2%).
Non comune: trombocitopenia.
Raro: depressione midollare e pancitopenia. Eventi correlati alla depressione midollare, compromissione del sistema immunitario e/o lesione delle mucose come infezioni sistemiche locali e fatali (incluse eziologie batteriche, virali e funginee) e sepsi.
Alterazione dei valori biochimici di laboratorio
Molto comune: aumento di grado 3 o 4 (in base ai Criteri Comuni di Tossicità del NCIC) della bilirubina (23%).
Comune: fosfatasi alcalina di grado 3 o 4 (3%). Iperglicemia (6%).
Altri
Molto comune: anoressia (10%, grave 0,5%).
Comune: disidratazione (4%, grave 1,7%), dispnea (4%, grave 0,2%), aumento della lacrimazione (6%), congiuntivite (3%), calo dell’appetito (7%), epistassi (2%), calo del peso corporeo (3%), mal di schiena (3%), artralgia (2%) e depressione (2%). L’incidenza dei casi gravi di tutti questi effetti indesiderati non è mai stata superiore a 0,3%.
Raro: dolore toracico, mialgia, irritazione degli occhi e tosse.
Le manifestazioni di sovradosaggio acuto sono rappresentate da nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione gastrointestinale ed emorragie, e depressione del midollo osseo. La gestione clinica del sovradosaggio deve avvenire tramite terapia convenzionale e intervento medico di supporto al fine di correggere le manifestazioni cliniche presenti e di prevenire eventuali possibili complicanze delle stesse.
Categoria farmacoterapeutica: citostatico (antimetabolita), codice ATC: L01B C
La capecitabina è una fluoropirimidina carbamato non citotossica, che agisce come precursore somministrabile per via orale della forma citotossica 5-fluorouracile (5-FU).� La capecitabina è attivata tramite diversi passaggi enzimatici (vedere sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche). L’enzima coinvolto nella conversione finale in 5-FU, la timidina fosforilasi (ThyPase), si ritrova nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti normali, ma generalmente ad una concentrazione inferiore.
È stato osservato che il metabolismo del 5-FU nel percorso anabolico blocca la reazione di metilazione dell'acido deossiuridilico in acido timidilico, interferendo così nella sintesi dell'acido deossiribonucleico (DNA). L'incorporazione di 5-FU porta inoltre all'inibizione della sintesi del RNA e delle proteine. Poiché DNA e RNA sono essenziali per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può dar luogo a una deficienza di timidina che provoca la crescita non bilanciata e la morte cellulare. Gli effetti della deprivazione di DNA e RNA sono particolarmente marcati nelle cellule con crescita più rapida e che metabolizzano il 5-FU più velocemente.
I dati di due studi clinici con uguale disegno, multicentrici, randomizzati, controllati, di fase III supportano l’uso di Xeloda per il trattamento di prima linea del tumore metastatico del colon retto. In questi studi 603 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Xeloda (2510 mg/m2/die per 2 settimane seguiti da un intervallo di 1 settimana e somministrato in cicli di 3 settimane). 604 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU e leucovorin (regime Mayo: 20 mg/m2 leucovorin e.v. seguito da 425 mg/m2 di 5-FU in bolo per via endovenosa, ai giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni). Le percentuali di risposta obiettiva generale nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state: 25,7% (Xeloda) vs 16,7% (regime Mayo); p<0,0002. Il tempo medio alla progressione è stato 140 giorni (Xeloda) vs. 144 giorni (regime Mayo). La sopravvivenza mediana è stata di 392 giorni (Xeloda) vs. 391 giorni (regime Mayo).
Non sono attualmente disponibili dati di confronto sulla monoterapia con Xeloda verso i regimi di associazione di prima linea.
L’analisi dei dati di sicurezza in pazienti con insufficienza renale basale ha dimostrato un aumento dell’incidenza di eventi avversi di grado 3 e 4 correlati al trattamento, rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale (36% nei pazienti senza insufficienza renale n=268, vs 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve, n=257 e 54% nei pazienti con insufficienza renale moderata, n=59) (vedere sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche). I pazienti con insufficienza renale moderata mostrano una aumentata percentuale di riduzione della dose (44%) vs 33% e 32% per i pazienti senza insufficienza renale o con insufficienza renale lieve, e un aumento della percentuale di uscita precoce dallo studio (21% dei ritiri durante i primi due cicli) vs 5% e 8% per i pazienti senza insufficienza renale o con insufficienza renale lieve.
La farmacocinetica della capecitabina è stata valutata su un intervallo di dose di 502-3514�mg/m2/die. I parametri della capecitabina, 5’-deossi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) e 5’-deossi-5-fluorouridina (5’-DFUR) misurati ai giorni 1 e 14 erano simili. L’AUC del 5‑FU al giorno 14 era superiore del 30%-35%. La riduzione della dose di capecitabina diminuisce l’esposizione sistemica al 5-FU in maniera più che dose-proporzionale, a causa della non lineare farmacocinetica relativa al metabolita attivo.
Assorbimento: dopo somministrazione orale, la capecitabina è assorbita completamente e rapidamente; successivamente si converte completamente nei metaboliti 5'-DFCR e 5'-DFUR. La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale� di assorbimento della capecitabina, ma provoca soltanto un minore effetto sulla AUC di 5'-DFUR e sulla AUC del successivo metabolita 5-FU. Al dosaggio di 1250�mg/m2 al giorno 14 somministrato dopo i pasti, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax in µg/ml) della capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL sono state rispettivamente di 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 e 5,46. Il tempo per il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime (Tmax in ore) è stato di 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 e 3,34. I valori della AUC0-¥ in mg·h/ml sono stati 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 e 36,3.
Legame proteico: studi effettuatiin vitro sul plasma umano hanno evidenziato che la capecitabina, 5'‑DFCR, 5'-DFUR e 5-FU sono legate alle proteine,� principalmente all'albumina, in percentuali rispettivamente pari a 54%, 10%, 62% e 10%.
Metabolismo: la capecitabina è dapprima metabolizzata dalla carbossilesterasi epatica in 5'-DFCR, che viene poi convertita in 5'-DFUR per mezzo della citidina deaminasi, localizzata principalmente nei tessuti del fegato e del tumore. Si ha poi un'ulteriore attivazione catalitica del 5'-DFUR per mezzo della timidina fosforilasi (ThyPase). Gli enzimi coinvolti nell’attivazione catalitica sono presenti nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti sani, anche se generalmente in quantità inferiore. La biotrasformazione sequenziale enzimatica della capecitabina in 5-FU porta a più elevate concentrazioni all’interno dei tessuti neoplastici. Nei tumori del colon-retto la generazione di 5-FU sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali del tumore. Dopo la somministrazione orale della capecitabina a pazienti con tumore colorettale, il rapporto della concentrazione di 5-FU nei tumori colorettali rispetto ai tessuti adiacenti era di 3,2 (con variazione da 0,9 a 8,0). Il rapporto della concentrazione di 5-FU nel tumore rispetto al plasma era di 21,4 (con variazione da 3,9 a 59,9, n=8), mentre il rapporto nei tessuti sani rispetto al plasma era di 8,9 (con variazione da 3,0 a 25,8, n=8). E’ stata misurata l’attività della timidina fosforilasi che è risultata essere 4 volte superiore nel tumore colorettale primitivo rispetto ai valori riportati nel tessuto normale adiacente. Sulla base di studi di immunoistochimica, la timidina fosforilasi sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali del tumore.
Il 5-FU viene catabolizzato nei metaboliti inattivi diidro-5-fluoruracile (FUH2), acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA) e a-fluoro-b-alanina (FBAL) dalla diidropirimidina deidrogenasi (DPD), che è limitante della percentuale. La carenza di DPD può indurre una aumentata tossicità della capecitabina (vedere sezione 4.3 Controindicazioni e sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Eliminazione: l’emivita di eliminazione (t1/2 in ore) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è stata rispettivamente di 0,85 - 1,11 - 0,66 - 0,76 e 3,23. La capecitabina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente nelle urine; il 95,5% della dose di capecitabina somministrata è stato ritrovato nelle urine. L’escrezione fecale è minima (2,6%). Il principale metabolita escreto nelle urine è FBLA, che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata è escreto nelle urine come farmaco immodificato.
Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti: è stata condotta una analisi di farmacocinetica campionaria in seguito a trattamento con Xeloda somministrato alla dose di 1250�mg/m2 due volte al giorno in 505 pazienti affetti da tumore del colon-retto. Il sesso, la presenza o l’assenza di metastasi epatica al basale, lo Status della performance secondo Karnofsky, la bilirubina totale, l’albumina sierica, ASAT e ALAT non hanno influito in maniera statisticamente significativa sulla farmacocinetica di 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.
Pazienti con insufficienza epatica dovuta a metastasi del fegato: uno studio di farmacocinetica ha mostrato che la biodisponibilità della capecitabina e l’esposizione a 5-FU possono aumentare in pazienti tumorali con insufficienza epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi del fegato, rispetto ai pazienti senza insufficienza epatica.
Non si ha disponibilità di dati di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica grave.
Pazienti con insufficienza renale: in base agli esiti di uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti tumorali con insufficienza renale da lieve a grave, non si ha alcuna evidenza del fatto che la clearance della creatinina abbia effetti sulla farmacocinetica del farmaco immodificato e di 5-FU. E’ stato trovato che la clearance della creatinina influenza l’esposizione sistemica a 5’-DFUR (aumento del 35% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%) e a FBAL (aumento del 114% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%). FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.
Pazienti anziani: In base alle analisi di farmacocinetica condotte su una popolazione di pazienti di varie età (da 27 a 86 anni) e di cui 234 (46%) pazienti erano di età superiore o uguale a 65 anni, l’età non influisce sulla farmacocinetica di 5’-DFUR e 5-FU. La AUC di FBAL aumentava con l’età (un incremento del 20% dell’età porta a un incremento del 15% nella AUC di FBAL). Tale incremento è probabilmente dovuto a una variazione della funzionalità renale.
In studi sulla tossicità con somministrazioni ripetute, la somministrazione giornaliera di capecitabina, per via orale, alle scimmie cynomolgus e ai topi ha prodotto effetti tossici a livello gastrointestinale e del sistema ematopoietico e linfatico, tipici delle fluoropirimidine. Tali tossicità erano reversibili. E’ stata osservata tossicità della cute, caratterizzata da alterazioni degenerative/regressive, dovuta alla capecitabina.� La capecitabina non ha evidenziato tossicità epatiche e del SNC.
Tossicità cardiovascolare (per esempio prolungamento dell’intervallo PR e dell’intervallo QT) è stata individuata nella scimmia cynomolgus dopo somministrazione (100 mg/kg) per via endovenosa, ma non dopo ripetute somministrazioni di dosaggio (1379 mg/m2/die) per via orale.
Uno studio di carcinogenicità nel topo della durata di due anni non ha prodotto alcuna evidenza di carcinogenicità dovuta a capecitabina.�
Nel corso di studi standard sulla fertilità, i topi femmina che hanno assunto capecitabina hanno evidenziato disturbi della fertilità; tale effetto è risultato comunque reversibile dopo un periodo di sospensione del farmaco. Inoltre, durante uno studio di 13 settimane si sono avute variazioni atrofiche e degenerative negli organi riproduttivi dei topi maschi; tali effetti erano comunque reversibili dopo un periodo di sospensione del farmaco.
Studi sulla embriotossicità e teratogenicità nei topi hanno mostrato un aumento, correlato alla dose, di riassorbimento fetale e teratogenicità. Nella scimmia si sono osservati aborti e letalità embrionale a dosi elevate, ma non teratogenicità.
La capecitabina non è risultata mutagenain vitro per i batteri (test di Ames) o per le cellule di mammifero (test di mutazione del gene V79/HPRT di hamster cinese). Tuttavia, come gli altri analoghi nucleosidici (ad es. 5-FU), la capecitabina risultava clastogenica nei linfociti umani (in vitro) e ha mostrato un trend positivo nel test (in vivo) dei micronuclei nel midollo osseo del topo.
Nucleo della compressa: lattosio anidro, croscarmellosa sodica, ipromellosa, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo e rosso (E172), talco.
Non pertinente
3 anni
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
Natura: Blister in PVC/PE/PVDC
Contenuto: 60 compresse rivestite con film (6 blister da 10 compresse)
Nessuna istruzione particolare
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Regno Unito
EU/1/00/163/001
AIC N. 035219017
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2 febbraio 2001
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