Ogni compressa rivestita con film di ZANTIPRES 7,5 contiene
7,2 mg di zofenopril equivalenti a 7,5 mg di zofenopril
calcio.
Ogni compressa rivestita con film di ZANTIPRES 15 contiene
14,3 mg di zofenopril equivalenti a 15 mg di zofenopril
calcio.
Ogni compressa rivestita con film di ZANTIPRES 30 contiene
28,7 mg di zofenopril equivalenti a 30 mg di zofenopril
calcio.
Ogni compressa rivestita con film di ZANTIPRES 60 contiene
57,3 mg di zofenopril equivalenti a 60 mg di zofenopril
calcio.
Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film rotonde di colore bianco a facce
convesse.
Compresse rivestite con film oblunghe di colore bianco con
barra di frattura.
- [Vedi Indice]
Ipertensione
ZANTIPRES� è indicato nel trattamento dell'ipertensione
arteriosa essenziale lieve o moderata.
Infarto miocardico acuto
ZANTIPRES è indicato nel trattamento, iniziato entro le
prime 24 ore, di pazienti con infarto miocardico acuto, con o
senza segni e sintomi di insufficienza cardiaca, emodinamicamente
stabili,� che non sono stati sottoposti a terapia con
trombolitici.
�
ZANTIPRES può essere assunto prima, durante o dopo i
pasti. Il dosaggio viene aggiustato sulla base della risposta
terapeutica del paziente.
Ipertensione
La necessità di un aggiustamento della dose terapeutica
viene determinata con la misurazione della pressione arteriosa
immediatamente prima di una nuova somministrazione. Il dosaggio
va aumentato ad intervalli di quattro settimane.
Pazienti non ipovolemici e senza deplezione
salina
Il trattamento deve iniziare con 15 mg una volta al dì,
aumentando il dosaggio fino a raggiungere un controllo ottimale
della pressione arteriosa.
La dose solitamente efficace è 30 mg una volta al
giorno.
La dose massima è 60 mg al giorno da somministrare in
una dose singola o in due dosi separate.
In caso di inadeguata risposta terapeutica possono essere
aggiunti altri farmaci antiipertensivi, come i diuretici.
Pazienti con sospetta ipovolemia o deplezione
salina
Con la prima somministrazione del prodotto nei pazienti ad
alto rischio possono verificarsi episodi di ipotensione (vedere
Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).
L`inizio di terapia con ACE-inibitori richiede
correzione dell’ipovolemia e/o
deplezione salina, l’interruzione di una
preesistente terapia diuretica per due o
tre giorni prima dell’ACE-inibizione, ed un dosaggio
iniziale di 15 mg al giorno. Nel caso
non sia possibile quanto sopra, il
dosaggio dovrebbe
essere di 7,5 mg al
giorno.
I pazienti ad alto rischio di ipotensione grave acuta devono
essere attentamente controllati, preferibilmente in ospedale,
dopo la somministrazione della prima dose, per tutto il periodo
necessario al raggiungimento del massimo effetto terapeutico, e
ogni volta che si aumenti la dose terapeutica degli ACE-inibitori
e/o dei diuretici. Quanto precedentemente detto deve applicarsi
anche ai pazienti con angina pectoris o malattie cerebrovascolari
per i quali una eccessiva ipotensione potrebbe causare un infarto
miocardico o accidenti cerebrovascolari.
Posologia in pazienti con insufficienza renale e pazienti sottoposti a dialisi
In pazienti ipertesi con lieve insufficienza renale (clearance
della creatinina >45 ml/min) può essere attuata una
terapia con ZANTIPRES con la stessa dose e con lo stesso regime
posologico di una volta al giorno, come per i pazienti con
funzione renale normale. I pazienti con insufficienza renale
moderata o severa (clearance della creatinina <45 mL/min)
devono essere trattati con la metà della dose terapeutica
di ZANTIPRES; il regime posologico di una volta al giorno non
richiede modifica.
La dose iniziale ed il regime posologico di ZANTIPRES per i
pazienti ipertesi sottoposti a dialisi deve essere un quarto
rispetto a quanto indicato nei pazienti con funzione renale
normale.
Recenti osservazioni cliniche hanno mostrato un’alta
incidenza di reazioni simil-anafilattiche nei pazienti in
trattamento con ACE-inibitori durante emodialisi eseguite con
membrane ad alto flusso o durante LDL aferesi (vedi paragrafo 4.4
“Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso”).
Posologia in pazienti anziani
Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti
anziani con clearance normale della creatinina.
Nei pazienti anziani con clearance ridotta della creatinina
(inferiore a 45 mL/min), si raccomanda la somministrazione di
metà della dose giornaliera.
La clearance della creatinina può essere calcolata a
partire dalla creatinina sierica in base alla seguente
formula:
Tale formula fornisce la clearance della creatinina
nell’uomo. Nella donna il valore ottenuto deve essere
moltiplicato per 0,85.
Posologia in pazienti con insufficienza epatica
Nei pazienti ipertesi affetti da insufficienza epatica lieve o
moderata, la dose iniziale di ZANTIPRES è la metà
rispetto a quella prevista nei pazienti con funzione epatica
normale.
ZANTIPRES è controindicato nei pazienti ipertesi
affetti da insufficienza epatica grave.
Uso pediatrico
Non sono state stabilite l’efficacia e la sicurezza di
ZANTIPRES� nei bambini.
Non deve essere quindi usato nei bambini.
Infarto miocardico acuto
Il trattamento con ZANTIPRES deve essere iniziato entro 24 ore
dopo l’insorgenza dei sintomi di infarto miocardico acuto e
continuato per sei settimane.
La posologia è la seguente:
1° e 2° giorno: 7,5 mg ogni 12 ore
3° e 4° giorno: 15 mg ogni 12 ore
dal 5° giorno in poi: 30 mg ogni 12 ore.
In caso di bassa pressione sistolica (≤120 mmHg) all'inizio del
trattamento o durante i primi tre giorni successivi all'infarto
miocardico, la dose giornaliera non deve essere aumentata. In
caso di ipotensione (≤100 mmHg) il trattamento
può essere continuato con l'ultima dose tollerata. In caso
di ipotensione grave (valori inferiori a 90 mmHg� rilevati in due
misurazioni consecutive a distanza di almeno un'ora l'una
dall'altra) il trattamento con ZANTIPRES deve essere
interrotto.
Dopo 6 settimane di trattamento i pazienti devono essere
rivalutati ed il trattamento deve essere sospeso nei casi in� cui
non vi siano più segni di disfunzione ventricolare
sinistra o insufficienza cardiaca.� In presenza di tali sintomi,
il trattamento può essere protratto a lungo termine.
Ai pazienti vanno anche somministrate, qualora
appropriato, terapie standard, quali
nitrati, aspirina o beta-bloccanti.
Posologia nei pazienti anziani
Nei pazienti con infarto miocardico di età superiore ai
75 anni ZANTIPRES deve essere usato con cautela.
Posologia nei pazienti con insufficienza renale e
dializzati
L’efficacia e la sicurezza di ZANTIPRES non sono state
definite in pazienti con infarto miocardico affetti da
insufficienza renale o che si sottopongono a dialisi. Pertanto
ZANTIPRES non
deve essere usato in tali pazienti.
Posologia nei pazienti con insufficienza epatica
L’efficacia e la sicurezza di ZANTIPRES non sono state
definite in pazienti con infarto miocardico affetti da
insufficienza epatica.� Pertanto non deve essere usato in tali
pazienti.
�
Ipersensibilità verso il farmaco o verso
qualsiasi
altro ACE-inibitore.
Storia di edema angioneurotico associato a precedente terapia
con ACE-inibitori.
Edema angioneurotico ereditario/idiopatico.
Insufficienza epatica grave.
Gravidanza.
Allattamento.
In donne in età fertile a meno
che non siano
protette da una contraccezione
efficace.
Stenosi dell'arteria renale bilaterale o unilaterale nei casi
di pazienti con rene singolo.
�
Ipotensione
Come gli altri ACE-inibitori, ZANTIPRES può provocare
un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa, specialmente
dopo la somministrazione della prima dose. Sono rari i casi di
ipotensione sintomatica nei pazienti ipertesi non complicati.
È più probabile che
si verifichi in pazienti con ipovolemia dovuta a
trattamento con diuretici, regime dietetico
iposodico, dialisi, diarrea o vomito. L’ipotensione sintomatica è stata
riportata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca
severa, con o senza insufficienza renale associata.
È
più probabile in pazienti trattati con
alte dosi di diuretici dell'ansa o in
pazienti con iponatriemia o con compromissione renale
funzionale. In questi pazienti
il trattamento deve iniziare sotto stretta sorveglianza medica,
preferibilmente in ospedale, a basso dosaggio e con un accurato
aggiustamento della posologia.
Se possibile, l'assunzione di diuretici deve essere
temporaneamente interrotta quando si inizia una terapia con
ZANTIPRES. Queste considerazioni si applicano
anche a quei pazienti affetti da angina pectoris o malattie
cerebrovascolari nei quali una eccessiva ipotensione potrebbe
causare un infarto miocardico o un accidente
cerebrovascolare.
In caso di insorgenza di ipotensione, mettere il paziente in
posizione supina. Se necessario, ripristinare la volemia mediante
infusione endovenosa di una normale soluzione salina.
L'insorgenza di ipotensione, dopo la dose iniziale, non esclude
la possibilità di un successivo accurato aggiustamento
della posologia del farmaco.
Ipotensione in infarto acuto del miocardio
Il
trattamento con ZANTIPRES non deve essere
iniziato in pazienti con infarto
miocardico acuto se ci sia
il rischio di una importante ulteriore
depressione emodinamica in
seguito a trattamento con un vasodilatatore. Questi sono
pazienti con una pressione sistolica <100 mmHg� o con
shock cardiogeno. In
pazienti con infarto miocardico acuto
il
trattamento con ZANTIPRES può causare
ipotensione grave. Nel caso in cui l'ipotensione
persista (pressione sistolica <90 mmHg per più di
un'ora) ZANTIPRES deve essere interrotto. In pazienti con
insufficienza cardiaca grave in
seguito ad infarto miocardico acuto ZANTIPRES deve essere
somministrato solo in pazienti emodinamicamente stabili.
Infarto miocardico in pazienti con insufficienza epatica
L’efficacia e la sicurezza di ZANTIPRES non sono
state definite in pazienti con infarto miocardico affetti da
insufficienza epatica. Pertanto non deve essere usato in tali
pazienti.
Anziani
Nei pazienti con infarto miocardico di età >75 anni
ZANTIPRES deve essere usato con cautela.
Pazienti con ipertensione renovascolare
Nei pazienti con ipertensione renovascolare e con preesistente
stenosi dell'arteria renale bilaterale o stenosi
dell’arteria afferente
a rene singolo, aumenta il rischio di grave ipotensione e
insufficienza renale quando sono trattati con ACE-inibitori. Una
concausa può essere il trattamento con diuretici. La perdita
della funzione renale può verificarsi anche in presenza
solo di lievi cambiamenti della
creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi dell'arteria
renale unilaterale. Se ritenuto assolutamente necessario, il
trattamento con ZANTIPRES deve iniziare in ospedale, sotto
stretta sorveglianza medica, a basse dosi e con un accurato
aggiustamento della posologia. Interrompere temporaneamente il
trattamento con diuretici al momento di iniziare la terapia con
ZANTIPRES e monitorare con estrema attenzione la funzione renale
durante le prime settimane di terapia.
Pazienti con insufficienza renale
Usare ZANTIPRES con cautela nei pazienti che presentano
insufficienza renale poiché necessitano di
riduzione del dosaggio.
Occorre effettuare uno stretto
monitoraggio della funzione renale nel corso della terapia, come
appropriato. E’ stata riportata insufficienza renale
in relazione alla somministrazione di ACE-inibitori
principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o
affetti da patologia renale, compresa la stenosi
dell'arteria renale. In alcuni pazienti senza apparenti disturbi
renali preesistenti, sono stati osservati aumenti della azotemia
e della creatininemia, in particolare quando sottoposti a
concomitante trattamento diuretico. In questi casi possono
rendersi necessarie una riduzione della dose di ACE-inibitori e/o
l'interruzione della somministrazione dei diuretici. Si consiglia
un attento monitoraggio della funzione renale durante le prime
settimane di terapia.
L’efficacia e la sicurezza di ZANTIPRES nei pazienti con
infarto miocardico con insufficienza renale non é stata
stabilita. Quindi, in presenza di insufficienza renale
(creatinina nel siero >2,1 mg/dl e proteinuria
>500 mg/giorno) e infarto miocardico, ZANTIPRES non
deve essere usato.
Pazienti sottoposti a
dialisi
Pazienti in dialisi trattati con ACE-inibitori, che utilizzano
membrane a flusso elevato in poliacrilonitrile, possono andare
incontro a reazioni anafilattoidi come: edema facciale,
arrossamento, ipotensione e dispnea entro pochi minuti
dall’inizio dell’emodialisi. Si raccomanda di
utilizzare membrane alternative o di utilizzare un altro tipo di
farmaco antiipertensivo.
L’efficacia e la sicurezza di ZANTIPRES nei pazienti con
infarto miocardico che si sottopongono a emodialisi non è
stata stabilita. Pertanto, non deve essere usato in tali
pazienti.
Pazienti sottoposti ad LDL aferesi
In pazienti trattati con un ACE-inibitore sottoposti ad LDL
aferesi con destrano solfato possono verificarsi reazioni
anafilattoidi simili a quelle viste nei pazienti sottoposti a
emodialisi con membrane ad alto flusso (vedi sopra).
Si raccomanda di usare in questi pazienti un farmaco
appartenente ad un’altra classe di antiipertensivi.
Reazioni anafilattiche durante desensibilizzazione o in
caso di punture di insetti
Raramente i pazienti che ricevono ACE-inibitori hanno
riportato, durante terapia di desensibilizzazione o dopo punture
di insetti, delle reazioni anafilattoidi pericolose per la vita.
Queste reazioni sono evitate sospendendo temporaneamente la
terapia con ACE-inibitore prima di ogni desensibilizzazione.
Trapianto renale
Non ci sono esperienze relative alla somministrazione di
ZANTIPRES in pazienti sottoposti a recente trapianto renale.
Aldosteronismo primario
I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non
rispondono ai farmaci antiipertensivi che agiscono attraverso
un’inibizione del sistema renina-angiotensina. L’uso
di questo prodotto non è quindi raccomandato.
Angioedema
In pazienti trattati con ACE-inibitori si è manifestato
angioedema al viso, alle estremità, alle labbra, alle
membrane mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe,
soprattutto durante le prime settimane di trattamento. In rari
casi comunque l'insorgenza di angioedema grave può
verificarsi dopo trattamento a lungo termine con un inibitore
dell'enzima di conversione dell'angiotensina. In questi casi
interrompere immediatamente il trattamento con ACE-inibitori e
sostituire il trattamento con farmaci appartenenti ad un'altra
classe.
L'angioedema che interessa la lingua, la glottide o la laringe
può essere fatale. Attuare immediatamente una terapia di
emergenza che includa, ma non necessariamente sia limitata a: una
infusione di soluzione di adrenalina sub-cutanea 1:1000 (0,3-0,5 ml) o infusione di adrenalina per via
endovenosa lenta 1 mg/ml (da diluire secondo indicazione), con stretto monitoraggio
elettrocardiografico e della pressione arteriosa. Il paziente
deve essere ospedalizzato e posto sotto osservazione per almeno
12-24 ore e dimesso solo dopo completa remissione dei sintomi
presentatisi.
Tosse
Durante il trattamento con ZANTIPRES si può verificare
l'insorgenza di una tosse secca e non produttiva che scompare con
la sospensione del medicinale.
Iperkaliemia
L'iperkaliemia può presentarsi nel corso di trattamento
con ACE-inibitori, specialmente in presenza di insufficienza
renale e/o cardiaca. Si sconsiglia generalmente l'uso di
supplementi di potassio o di diuretici risparmiatori di potassio,
in quanto questi possono provocare un significativo aumento del
potassio plasmatico. Nel caso sia ritenuto appropriato un uso
concomitante dei sopra menzionati farmaci, effettuare un
frequente controllo del potassio sierico.
Chirurgia/anestesia
In pazienti sottoposti ad importanti interventi di chirurgia o
durante anestesia, l'uso degli ACE-inibitori può provocare
ipotensione se non addirittura shock ipotensivo. Se non è
possibile interrompere il trattamento con gli ACE-inibitori,
monitorare attentamente la volemia.
Stenosi dell'aorta/cardiomiopatia ipertrofica
Gli ACE-inibitori devono essere usati con estrema cautela nei
pazienti con ostruzioni del tratto di deflusso del ventricolo
sinistro.
Neutropenia/agranulocitosi
Il rischio di neutropenia sembra essere tipo- e dose-correlato
e dipendente, inoltre, dallo stato clinico del paziente. Viene
osservata raramente in pazienti che non presentano complicazioni
ma può insorgere in pazienti con compromissione renale di
ogni grado specialmente in associazione con collagenopatie
vascolari (ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia) e
terapia con farmaci immunosoppressivi. è reversibile con
la sospensione dell'ACE-inibitore.
Psoriasi
Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti
con psoriasi.
Proteinuria
Proteinuria può verificarsi specialmente in pazienti
con preesistenti alterazioni della funzione renale o a seguito di
dosi relativamente elevate di ACE-inibitori.
�
Associazioni sconsigliate
Diuretici risparmiatori di potassio o supplementi di
potassio. Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio
indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio come
per es. lo spironolactone, il triamterene o l'amiloride, i
supplementi di potassio, o i sostituti del sale a base di
potassio possono provocare incrementi significativi della
potassiemia. Usarli con cautela e con frequenti controlli della
potassiemia nel cas essi
siano indicati a causa di ipokaliemia accertata.
Precauzioni per l'uso
Diuretici. Nei pazienti in trattamento con diuretici e
specialmente in quelli con deplezione salina e/o ipovolemia, si
può verificare una eccessiva� riduzione della pressione
arteriosa dopo l'inizio della terapia con ACE-inibitori. La
possibilità di effetti ipotensivi può essere
ridotta iniziando la terapia a dosi più basse di
ACE-inibitore. Effettuare gli ulteriori aumenti posologici con
cautela.
Litio. La somministrazione concomitante di
ACE-inibitori e di litio può ridurre l'escrezione del
litio. Si raccomanda il controllo frequente dei livelli sierici
di litio.
Anestetici. Gli ACE-inibitori possono potenziare gli
effetti ipotensivi di alcuni anestetici.
Narcotici/Antipsicotici. Si può verificare una
ipotensione ortostatica.
Agenti antiipertensivi. b-bloccanti, a-bloccanti e
diuretici possono incrementare l’effetto ipotensivo degli
ACE-inibitori.
Cimetidina. Può potenziare il rischio
ipotensivo.
Ciclosporina. Aumento del rischio
di disfunzione renale nei casi di uso concomitante di
ACE-inibitori.
Allopurinolo. Aumento del rischio di reazioni di
ipersensibilità nei casi di uso concomitante di
ACE-inibitori. I dati relativi ad altri ACE-inibitori indicano un
aumento del rischio di leucopenia quando usato in
associazione.
Insulina o agenti ipoglicemizzanti orali. Aumento del
rischio di ipoglicemia nei casi di uso concomitante di
ACE-inibitori.
Emodialisi con membrane da dialisi ad alto flusso.
Aumento del rischio di reazioni anafilattoidi nei casi di uso
concomitante di ACE-inibitori.
Citostatici o farmaci immunosoppressivi, corticosteroidi
sistemici o procainamide. Si può avere un aumento del
rischio di leucopenia nei casi di uso concomitante di
ACE-inibitori.
Da tenere in considerazione
Farmaci antiinfiammatori non steroidei. La somministrazione di farmaci
antiinfiammatori non steroidei può ridurre l'effetto
antiipertensivo di un ACE-inibitore.
Inoltre è stato riportato che i FANS e gli
ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento
della potassiemia mentre la funzione renale può diminuire.
Questi effetti sono in linea di principio reversibili e si
verificano in particolare nei pazienti con funzione renale
compromessa.
Antiacidi. Riducono la biodisponibilità degli
ACE-inibitori.
Simpaticomimetici. Possono ridurre gli effetti
antiipertensivi degli ACE-inibitori.
Alcool. Potenzia l'effetto ipotensivo.
Cibo. Può ridurre la velocità ma non la
quantità dell'assorbimento di zofenopril calcio.
Interazioni con altri medicinali
Non sono disponibili dati clinici sull'interazione con i
farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP. Tuttavia studi in vitro
non hanno evidenziato interazioni con tali farmaci.
�
L’uso di ZANTIPRES è controindicato in gravidanza
e nelle donne in età fertile a meno
che non siano protette tramite un’efficace contraccezione.
L'esposizione del feto agli ACE-inibitori durante il secondo e
terzo trimestre di gravidanza viene associato a ipotensione
neo-natale, insufficienza renale, malformazioni craniche o
facciali e/o decesso. Viene altresì riportata
oligoidroamniosi materna con conseguente diminuzione della
funzione renale nel feto. In associazione con oligoidroamniosi
sono stati riportati: contratture degli arti, malformazioni
cranio-facciali, sviluppo polmonare ipoplastico e ritardo della
crescita intrauterina. I feti esposti agli ACE-inibitori devono
essere attentamente controllati per ipotensione, oliguria ed
iperkaliemia. Il trattamento dell'oliguria avviene sostenendo la
pressione arteriosa e la perfusione renale.
Non è noto se una esposizione limitata al primo
trimestre di gravidanza può influire con effetti avversi
sul feto. Le donne che iniziano una gravidanza mentre assumono ACE-inibitori devono
essere informate sui potenziali rischi per il feto.
Uso durante l'allattamento. Poiché zofenopril
calcio passa nel latte materno, non usare ZANTIPRES nelle donne
durante l'allattamento.
�
Non vi sono studi sull'effetto di ZANTIPRES sulla
capacità di guidare. è bene ricordare, durante la
guida o nell'uso di macchinari, che il farmaco può indurre
sonnolenza, capogiro o stanchezza.
�
I più comuni effetti indesiderati, tipici degli
ACE-inibitori, verificatisi nel corso di studi clinici in
pazienti trattati con ZANTIPRES sono i seguenti:
Frequenti:
Capogiro 3,9%, affaticamento 2,6%, cefalea 2,4%, tosse 1,2%,
nausea/vomito 1,2%.
Non frequenti:
Rash 0,8%, crampi muscolari 0,8%, debolezza 0,5%.
Sono state osservate le seguenti reazioni avverse associate a
terapia con ACE-inibitori.
Apparato cardiovascolare. Si è osservata
ipotensione grave dopo inizio o aumento della terapia.
L'ipotensione insorge specialmente in certi gruppi di soggetti a
rischio (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per
l'uso”). Possono insorgere sintomi quali capogiro, senso di
debolezza, disturbi visivi, raramente con perdita di coscienza
(sincope).
Sono stati riportati casi individuali di tachicardia,
cardiopalmo, aritmia, angina pectoris, infarto miocardico,
attacchi ischemici transitori ed emorragia cerebrale per gli
ACE-inibitori in associazione ad ipotensione.
Molto raramente sono stati riportati edema periferico,
ipotensione ortostatica e dolore toracico.
Apparato muscoloscheletrico. Si possono verificare
occasionalmente mialgia e crampi muscolari.
Apparato urinario. Si può presentare o
intensificare insufficienza renale. è stata riportata una
insufficienza renale acuta (vedere “Speciali avvertenze e
precauzioni per l'uso”).
Apparato respiratorio. E’ stato documentato che
gli ACE-inibitori possono indurre la tosse in un numero
significativo di pazienti. Raramente sono stati riportati:
dispnea, sinusiti, riniti, glossiti, bronchiti e broncospasmi.
Gli ACE-inibitori sono stati associati all'insorgenza di edema
angioneurotico in un piccolo sottogruppo di pazienti con
interessamento del viso e dei tessuti orofaringei. In casi
isolati l'edema angioneurotico ha causato una ostruzione
respiratoria fatale, interessando le vie respiratorie
superiori.
Tratto gastrointestinale. Si possono occasionalmente
verificare: nausea, dolore addominale, indigestione, vomito,
diarrea, costipazione e secchezza della bocca.
Sono stati descritti casi individuali di: ittero colestatico,
epatiti, pancreatiti e ileo in associazione con
ACE-inibitori.
Cute ed annessi. Occasionalmente si possono verificare
reazioni allergiche e di ipersensibilità come: rash,
prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di
Steven-Johnson, necrolisi epidermica tossica, efflorescenze
simil-psoriasiche, alopecia. Questi sintomi possono accompagnarsi
a febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia e/o incrementi dei
titoli-ANA.
Sistema nervoso. Occasionalmente: cefalea, capogiro,
stanchezza; raramente: depressione, cambiamenti dell’umore,
disturbi del sonno, parestesie, impotenza, disturbi
dell'equilibrio, confusione, tinnitus, vista offuscata e disturbi
del gusto.
Parametri di laboratorio.Possono verificarsi aumenti
della creatininemia e dell’urea plasmatica, reversibili con l'interruzione
della terapia, soprattutto in presenza di insufficienza
renale, grave insufficienza cardiaca ed ipertensione
renovascolare. In alcuni
pazienti sono stati riportati diminuzione dell’emoglobina,
dell’ematocrito, delle piastrine e della conta dei globuli
bianchi. Questo include agranulocitosi e pancitopenia. Sono stati
riportati casi di anemia emolitica in pazienti con deficienze di
glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Inoltre sono stati segnalati
degli aumenti dei livelli sierici della bilirubina e degli enzimi
epatici.
Generale. Raramente si verifica: aumento della
sudorazione, arrossamento ed alterazione della minzione.
�
I sintomi di sovradosaggio sono: ipotensione grave, shock,
stupore, bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza
renale.
In caso di assunzione eccessiva, il paziente deve essere
tenuto sotto stretta osservazione clinica, preferibilmente in un
reparto di terapia intensiva. è necessario controllare
frequentemente la creatinina e gli elettroliti sierici. I
provvedimenti terapeutici da adottare dipendono dalla natura e
gravità della sintomatologia. Se l'assunzione è
avvenuta di recente, provvedimenti volti a prevenirne l'assorbimento
quali lavanda gastrica e
somministrazione di agenti adsorbenti e di solfato di sodio possono
essere implementati. In caso di insorgenza di ipotensione,
i pazienti devono essere messi in posizione di sicurezza e deve
essere valutato se praticare un attento ripristino della volemia
e/o un trattamento con angiotensina II. La bradicardia o le
reazioni vagali estese devono essere trattate mediante
somministrazione di atropina. Prendere altresì in
considerazione l'applicazione di un pacemaker. Gli ACE-inibitori
possono essere eliminati dalla circolazione mediante emodialisi.
Evitare l'uso di membrane di poliacrilonitrile ad alto
flusso.
�
CODICE ATC: C09AA.
Gli effetti benefici di ZANTIPRES nel trattamento
dell'ipertensione e dell’infarto miocardico acuto si
manifestano primariamente nella soppressione del sistema
renina-angiotensina-aldosterone plasmatico. L'inibizione dell'ACE
(Ki 0,4 nM nel polmone di coniglio per il sale di arginina dello
zofenoprilato), diminuendo l'angiotensina II plasmatica, causa
un’abbassamento dell’attività vasopressoria ed
una riduzione della secrezione di aldosterone. Sebbene
quest'ultima diminuzione sia lieve possono verificarsi piccoli
incrementi delle concentrazioni di potassio sierico, insieme a
perdite di sodio e di liquidi. La cessazione del feedback
negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta
ad un aumento dell'attività della renina plasmatica.
L'attività plasmatica dell'ACE è inibita del
53,4% e del 74,4% 24 ore dopo una singola somministrazione orale
di zofenopril calcio 30 e 60 mg rispettivamente.
L'inibizione dell'ACE porta ad un aumento dell'attività
circolante e locale del sistema callicreina-chinina, che
contribuisce ad una vasodilatazione periferica mediante
l'attivazione del sistema prostaglandinico. è possibile
che questo meccanismo sia coinvolto nell'effetto ipotensivo di
zofenopril calcio e sia responsabile di alcuni degli effetti
collaterali.
Nei pazienti con ipertensione, la somministrazione di
ZANTIPRES determina una simile riduzione della pressione
arteriosa sia in ortostatismo che in clinostatismo, con nessun
aumento compensatorio del battito cardiaco. Le resistenze
sistemiche vascolari medie tendono a diminuire dopo
somministrazione di ZANTIPRES.
In alcuni pazienti sono necessarie diverse settimane di
terapia per il raggiungimento di una riduzione ottimale della
pressione arteriosa. Gli effetti antiipertensivi perdurano nella
terapia a lungo termine.
Un’interruzione improvvisa della terapia non è
stata associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa.
Attualmente non ci sono dati relativi agli effetti di ZANTIPRES
sulla morbilità e mortalità nei pazienti
ipertesi.
Benché gli effetti antiipertensivi siano stati
riscontrati in tutte le popolazioni studiate, i pazienti di
colore affetti da ipertensione
(generalmente una popolazione con ipertensione a bassa renina)
rispondono mediamente in misura minore alla monoterapia con
ACE-inibitori rispetto a pazienti
non di colore. Questa differenza
scompare con l'aggiunta di un diuretico alla terapia.
L’efficacia clinica di zofenopril in corso di infarto
è correlata a molti fattori, quali la riduzione dei
livelli plasmatici di angiotensina II (limitando il processo di
rimodellamento ventricolare che può ridurre la prognosi
quoad vitam del paziente infartuato) e l’incremento delle
concentrazioni plasmatiche e tessutali di sostanze
vasodilatatorie (sistema chinina-prostaglandina)
Un esperimento clinico, randomizzato,
con
zofenopril controllato con
placebo è stato realizzato in 1556 pazienti con infarto
miocardico anteriore che non erano stati sottoposti a terapia con
trombolitici. Il trattamento è stato
iniziato entro 24 ore e continuato per 6
settimane. L’incidenza dell’endpoint primario
combinato (scompenso cardiaco grave e/o decesso
alla sesta settimana) è
risultata ridotta nei pazienti trattati
con zofenopril (zofenopril 7,1%, placebo 10,6%). Ad un
anno, il tasso di sopravvivenza del gruppo di pazienti trattati
con zofenopril era incrementato.
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Zofenopril calcio è un profarmaco, in quanto
l'inibitore attivo è il composto sulfidrile libero,
zofenoprilato, derivante da idrolisi del tio-estere.
Assorbimento
Zofenopril calcio viene rapidamente e completamente assorbito
per via orale e subisce una conversione in zofenoprilato
pressoché completa, raggiungendo il picco di livelli
ematici dopo 1,5 ore dall'assunzione di una dose orale di
ZANTIPRES. La cinetica di una dose singola risulta lineare su un range
posologico compreso tra 10 e 80 mg di zofenopril calcio e non si
verifica nessun accumulo dopo la somministrazione di 15-60 mg di
zofenopril calcio per 3 settimane. La presenza di cibo nel tratto
gastrointestinale riduce la velocità ma non la
quantità dell'assorbimento e le AUC di zofenoprilato sono
pressoché identiche sia a digiuno che non.
Distribuzione
Una dose radio marcata misurata ex-vivo di zofenopril calcio
si lega alle proteine plasmatiche per circa l’88%, mentre
il volume di distribuzione allo steady-state è di 96
litri.
Metabolismo
Gli otto metaboliti, responsabili del 76% della
radioattività urinaria, sono stati identificati nelle
urine umane dopo assunzione di una dose radiomarcata di
zofenopril calcio. Il metabolita principale è lo
zofenoprilato (22%), che viene quindi metabolizzato attraverso
varie vie, compreso la glucuronide coniugazione (17%),
ciclizzazione e glucuronide coniugazione (13%) cisteina
coniugazione (9%) e S-metilazione del gruppo tiolo (8%);
l'emivita di zofenoprilato è di 5,5 ore e la sua clearance
in tutto l'organismo è di 1300 mL/min dopo assunzione di
zofenopril calcio orale.
Escrezione
Zofenoprilato radiomarcato somministrato per via endovenosa
viene eliminato nelle urine (76%) e nelle feci (16%), mentre dopo
somministrazione di una dose orale di zofenopril calcio
radiomarcato il 69% e il 26% della radioattività viene
ritrovato nelle urine e nelle feci rispettivamente, indicando una
doppia via di eliminazione (rene e fegato).
Farmacocinetica negli anziani
Negli anziani con funzione renale normale non sono necessari
aggiustamenti posologici.
Farmacocinetica nella disfunzione renale
Sulla base del confronto dei principali parametri di
farmacocinetica di zofenoprilato misurato dopo somministrazione
orale di zofenoprilato calcio radiomarcato, i pazienti con
compromissione renale lieve (clearance della creatinina >45 e
<90 mL/min) eliminano lo zofenopril dall'organismo alla stessa
velocità dei pazienti con normale funzionalità
renale (clearance della creatinina > 90 mL/min).
Nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave (7-44
mL/min), la velocità di eliminazione si riduce a circa il
50% del normale. Ciò indica che in questi pazienti occorre
somministrare metà della dose abituale iniziale di
ZANTIPRES.
Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale e
sottoposti a emodialisi o a dialisi peritoneale, la
velocità di eliminazione si riduce al 25% del normale.
Ciò indica che a questi pazienti occorre somministrare un
quarto della dose abituale iniziale di ZANTIPRES.
Farmacocinetica nella disfunzione epatica
I valori di Cmax e di Tmax per lo zofenoprilato nei pazienti
con disfunzione epatica lieve o moderata dopo dose singola di
zofenopril calcio radiomarcato, sono gli stessi osservati nei
soggetti sani. Tuttavia, i valori di AUC nei pazienti cirrotici
risultano il doppio di quelli ottenuti per i soggetti sani,
pertanto la dose iniziale di ZANTIPRES per i pazienti con
disfunzione epatica lieve o moderata deve essere la metà
di quella somministrata ai pazienti con funzione epatica
normale.
Non ci sono dati di farmacocinetica per zofenopril e
zofenoprilato nei pazienti con severa disfunzione epatica, quindi
zofenopril è controindicato in questi pazienti.
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Negli studi di tossicità a dose ripetuta, condotti in
tre specie di mammiferi e con somministrazione orale, la maggior
parte degli effetti correlati al trattamento erano quelli
generalmente riportati per gli ACE-inibitori. Gli effetti
osservati includevano una diminuzione dei parametri eritrocitari,
un aumento dell'azoto ureico sierico, una diminuzione del peso
cardiaco e iperplasia delle cellule juxta-glomerulari che si sono
verificati a dosaggi molto più alti delle dosi massime
consigliate nell'uomo. In uno studio di tossicità orale a
dosi ripetute nel cane, a dosaggi elevati, si è avuta
discrasia ematica immunologicamente mediata specie specifica.
Non sono stati osservati cambiamenti significativi delle
attività del citocromo P450 in uno studio di
tossicità ripetuta orale di un anno nella scimmia.
Negli studi di tossicità sulla riproduzione, zofenopril
a dosi elevate di 90 e 270 mg/kg nella generazione F1 ha
provocato una riduzione dose-correlata del tasso di crescita
della prole oltre a nefrotossicità e sopravvivenza
post-natale ridotta. Il trattamento con zofenopril durante la
gestazione ha provocato nel ratto tossicità fetale e dello
sviluppo e nel coniglio embrio e feto-tossicità, ma
solamente a dosaggi maternotossici.
Gli studi di genotossicità hanno mostrato che
zofenopril non è né mutageno né
clastogeno.
Negli studi di carcinogenicità nel ratto e nel topo non
si è evidenziato alcuna carcinogenicità. Nello
studio di carcinogenesi condotto nel topo si è verificato
un aumento dell’incidenza dell’atrofia testicolare;
la rilevanza clinica di questo fenomeno non è
conosciuta.
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Nucleo: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido
di mais, magnesio stearato, silice colloidale anidra.
Rivestimento: idrossipropilmetilcellulosa (hypromellose),
diossido di titanio (E 171), macrogol 400, macrogol 6000.
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Non descritte.
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3 anni.
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Nessuna precauzione speciale per la conservazione.
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Le compresse vengono fornite in blister in PVC-alluminio.
ZANTIPRES 7,5 mg - confezione da 12, 14, 28 o 48 compresse
rivestite con film.
ZANTIPRES 15 mg - confezione da 12, 14, o 28 compresse
rivestite con film.
ZANTIPRES 30 mg - confezione da 14, 28 o 56 compresse
rivestite con film.
ZANTIPRES 60 mg - confezione da 14, 28 o 56 compresse
rivestite con film.
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F.I.R.M.A. S.p.A. – Via di Scandicci, 37 –
Firenze.
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ZANTIPRES 7,5:����������� 12 compresse AIC n. 034934012/M
������������������������������������� 14 compresse AIC n.
034934024/M
������������������������������������� 28 compresse AIC n.
034934036/M
������������������������������������� 48 compresse AIC n.
034934048/M
ZANTIPRES 15:������������ 12 compresse AIC n. 034934051/M
������������������������������������� 14 compresse AIC n.
034934063/M
������������������������������������� 28 compresse AIC n.
034934075/M
ZANTIPRES 30:������������ 14 compresse AIC n. 034934101/M
������������������������������������� 28 compresse AIC n.
034934113/M
������������������������������������� 56 compresse AIC n.
034934125/M
ZANTIPRES 60:������������ 14 compresse AIC n. 034934149/M
������������������������������������� 28 compresse AIC n.
034934152/M
������������������������������������� 56 compresse AIC n.
034934164/M
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Novembre 2000.
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Marzo 2001
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