Zeffix soluzione orale contiene 5mg/ml di lamivudina.
Soluzione orale.
- [Vedi Indice]
Zeffix è indicato per il trattamento di pazienti adulti
con epatite cronica B compensata. L’epatite B dovrebbe
essere documentata da� replicazione virale ed evidenza
istologica� di infiammazione attiva del fegato e/o fibrosi.
Questa indicazione si basa sull’analisi di end-points
sierologici ed istologici, che sono derivati principalmente da
studi della durata di due� anni in pazienti HBeAg positivi con
malattia epatica compensata.
Zeffix è anche indicato� nei pazienti adulti con
epatite B scompensata.
�
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel
trattamento dell’epatite cronica B.
La dose raccomandata di Zeffix è di 100 mg una volta al
giorno.Zeffix può essere somministrato con o senza
cibo.
Durata del trattamento:
nei pazienti HBeAg positivi il trattamento deve essere
somministrato almeno fino alla sieroconversione HBeAg (scomparsa
di HBeAg e HBV DNA e con rilevazione di HBeAb) confermata da due
prelievi consecutivi di siero almeno a 3 mesi di distanza) o fino
alla sieroconversione HBsAg. Questa raccomandazione si basa su
dati limitati (vedi Sezione 5.1). Può essere anche
considerata la sospensione del trattamento in pazienti HBeAg
positivi in caso di perdita di efficacia, riscontrata da un
persistente ritorno dei valori di ALT e HBV DNA a quelli pre
trattamento, da un deterioramento epatico evidenziato a livello
istologico o da altri segni di epatite.
nei pazienti HBeAg negativi (mutanti pre-core) la durata
ottimale del trattamento non è conosciuta. La sospensione
del trattamento può essere considerata in seguito ad una
sieroconversione HBsAg o in caso di perdita di efficacia come
descritto sopra.
in pazienti che sviluppano varianti YMDD dell’HBV (sulla
base di estrapolazioni a partire da pazienti non YMDD) deve
essere presa in considerazione� la sospensione del trattamento in
seguito a sieroconversione HBeAg con perdita di HBV DNA
confermata da due prelievi consecutivi di siero (almeno a 3 mesi
di distanza) o se si evidenzia una perdita di efficacia come
descritto sopra
in pazienti con malattia epatica scompensata non è
raccomandata la sospensione del trattamento.
In caso di interruzione di Zeffix, i pazienti devono essere
periodicamente controllati allo scopo di evidenziare una epatite
recidivante (vedi 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni
d’impiego).
Insufficienza renale:
Nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, i
livelli di lamivudina nel siero (AUC) sono aumentati a causa
della ridotta clearance renale. Il dosaggio deve pertanto essere
ridotto nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a
50 ml/minuto. Se sono richieste dosi inferiori ai 100 mg, si deve
impiegare la soluzione orale di Zeffix (vedi tabella
seguente).
|
Clearance della Creatinina (ml/min)
|
Dose iniziale di Zeffix soluzione
orale
|
Dose di mantenimento
una volta al giorno
|
|
30 - <50
|
20 ml (100 mg)
|
10 ml (50 mg)
|
|
15 - < 30
|
20 ml (100 mg)
|
5 ml (25 mg)
|
|
5 - <15
|
7 ml (35 mg)
|
3 ml (15 mg)
|
|
<5
|
7 ml (35 mg)
|
2 ml (10 mg)
|
I dati disponibili in pazienti sottoposti ad emodialisi
intermittente (per una durata inferiore o uguale a 4 ore di
dialisi 2-3 volte a settimana) indicano che dopo la riduzione
della dose iniziale di lamivudina per compensare la clearance
della creatinina, durante la dialisi non è necessaria
nessun’altra modifica di dosaggio.
Insufficienza epatica:
I dati ottenuti nei pazienti con insufficienza epatica,
compresi quelli con malattia epatica avanzata in attesa di
trapianto, mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non
è significativamente influenzata da disfunzioni epatiche.
In base a tali dati, non è necessario un aggiustamento
della posologia nei pazienti con insufficienza epatica a meno che
non sia accompagnata ad insufficienza renale.
�
L'uso di Zeffix è controindicato nei pazienti con
ipersensibilità accertata verso la lamivudina o altri
componenti della preparazione.
�
La lamivudina è stata somministrata� ai bambini (dai
due anni in poi) e agli adolescenti con epatite cronica B
compensata. Tuttavia a� causa della limitazione� dei dati,� la
somministrazione di lamivudina in questa popolazione di pazienti
non è attualmente raccomandata (vedi sezione 5.1
Esperienza clinica).
Ad oggi non esistono dati sull’efficacia della
lamivudina in pazienti con concomitante infezione da epatite
Delta o epatite C.
Esistono dati limitati sull’uso della lamivudina nei
mutanti pre-core dell’HBV ed in pazienti� sottoposti a
concomitanti regimi immunosoppressivi, compresa la chemioterapia
antineoplastica.
Con una terapia prolungata sono state identificate
sub-popolazioni virali HBV con ridotta suscettibilità alla
lamivudina (varianti YMDD dell’HBV). Il significato clinico
a lungo termine di queste varianti deve ancora essere pienamente
stabilito (vedi 5.1 Esperienza clinica).
Durante il trattamento con Zeffix, i pazienti devono essere
controllati regolarmente: come minimo il livello dell’ALT
deve essere misurato ogni 3 mesi, quello dell’HBV DNA e
dell’HBeAg ogni 6 mesi.
Se Zeffix viene sospeso (come specificato nella sezione 4.2
Posologia e modo di somministrazione), alcuni pazienti potrebbero
andare incontro ad epatite ricorrente evidenziata clinicamente o
mediante analisi di laboratorio. Di conseguenza i pazienti devono
essere periodicamente monitorati sia a livello clinico che
attraverso la valutazione di test sierici di funzionalità
epatica (livelli di ALT e bilirubina) per almeno quattro mesi, e
in seguito come previsto dalla pratica clinica.
Per i pazienti che manifestano evidenza di epatite ricorrente
dopo trattamento, non esistono dati sufficienti sul beneficio di
una ripresa del trattamento con lamivudina.
Coloro che subiscono il trapianto e i pazienti con avanzata
malattia epatica corrono maggior rischio di replicazione virale
attiva. A causa di una ridotta funzionalità epatica in
questi pazienti, la riattivazione dell’epatite dovuta alla
sospensione della lamivudina o alla perdita di efficacia durante
il trattamento può provocare scompenso grave, anche
fatale.� Questi pazienti devono essere controllati per i
parametri clinici, virologici e sierologici associati con
l’epatite B, per la funzione renale ed epatica e per la
risposta antivirale durante il trattamento (almeno ogni mese), e,
se il trattamento viene sospeso per qualsiasi ragione, per almeno
6 mesi dopo il trattamento. I parametri di laboratorio da
controllare devono includere (come minimo) l’ALT sierica,
la bilirubina, l’albumina, l’azotemia, la creatinina,
e lo stato virologico: antigeni/anticorpi HBV, e dove possibile,
le concentrazioni sieriche di DNA dell’HBV. I pazienti che
manifestano segni di insufficienza epatica durante o dopo il
trattamento devono essere controllati più frequentemente
come ritenuto appropriato.
Nei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono, o stanno
per ricevere, la terapia con lamivudina o l’associazione
lamivudina/zidovudina, deve essere mantenuta la dose di
lamivudina prescritta per l’infezione da HIV (in genere 150
mg due volte al giorno in associazione con altri
antiretrovirali). Nei pazienti con co-infezione da HIV che non
richiedono terapia antiretrovirale, esiste il rischio di
mutazione HIV quando la lamivudina viene usata da sola per il
trattamento dell’epatite cronica B.
Non esistono informazioni sulla trasmissione materno-fetale
del virus dell’epatite B nelle donne gestanti trattate con
lamivudina. Devono essere seguite le normali procedure
raccomandate per l’immunizzazione contro il virus
dell’epatite B nei bambini.
I pazienti devono essere informati che la terapia con
lamivudina non ha dimostrato di essere in grado di ridurre il
rischio di trasmissione del virus dell’epatite B. Pertanto
devono continuare ad essere adottate adeguate precauzioni.
Il paziente diabetico deve tenere presente che ciascuna dose
di soluzione orale (100 mg = 20 ml) contiene 4 g di
saccarosio.
�
La probabilità di interazioni metaboliche è
bassa a causa del limitato metabolismo, del basso legame con le
proteine plasmatiche e della eliminazione renale pressochè
completa della sostanza nella sua forma immodificata.
La lamivudina è prevalentemente eliminata per
secrezione cationica attiva. Deve esser tenuta in considerazione
la possibilità di interazioni con altri medicinali
somministrati in concomitanza, particolarmente se la loro via di
eliminazione principale è la secrezione renale attiva per
mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici per esempio
trimetoprim. Altri medicinali (per esempio ranitidina,
cimetidina) vengono eliminati solo in parte tramite questo
meccanismo e non hanno mostrato di interagire con la
lamivudina.
Le sostanze prevalentemente escrete tramite il sistema attivo
degli anioni organici oppure tramite filtrazione glomerulare
difficilmente danno luogo ad interazioni significative, dal punto
di vista clinico, con la lamivudina.
La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800
mg determina un aumento di circa il 40 % nei livelli plasmatici
della lamivudina. La lamivudina non ha alcun effetto sulla
farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Tuttavia,
non è necessaria alcuna modifica posologica della
lamivudina, a meno che il paziente non abbia insufficienza
renale.
È stato osservato un lieve aumento della
Cmax (28 %) della zidovudina quando somministrata in
associazione alla lamivudina; tuttavia l'esposizione complessiva
(AUC) non risulta alterata in modo significativo. La zidovudina
non ha effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedi 5.2
Proprietà farmacocinetiche).
La lamivudina non presenta alcuna interazione farmacocinetica
con l’alfa-interferone, quando i due medicinali sono
somministrati insieme. Nei pazienti che ricevevano lamivudina in
concomitanza con comuni medicinali immunosoppressori (per es.
ciclosporina A) non è stata riscontrata alcuna interazione
sfavorevole rilevante dal punto di vista clinico. Tuttavia, non
sono stati realizzati studi formali sulle interazioni.
La lamivudina può inibire la fosforilazione
intracellulare della zalcitabina qualora� i due medicinali� siano
usati contemporaneamente. Pertanto non è raccomandato
l'uso di Zeffix in associazione con zalcitabina.
�
Gravidanza:
Non è stata stabilita la sicurezza di impiego della
lamivudina nella donna in gravidanza.
Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno
evidenziato teratogenicità, ne’ alcun effetto sulla
fertilità nel maschio o nella femmina. Quando
somministrata a coniglie gravide, a livelli di esposizione
paragonabili a quelli raggiunti nell’uomo, la lamivudina
induce letalità precoce dell’embrione. In
conseguenza del trasporto passivo delle sostanze attraverso la
placenta, le concentrazioni sieriche della lamivudina nei bambini
alla nascita erano simili a quelle nella madre e nel cordone
ombelicale al momento del parto.
Dal momento che gli studi di riproduzione negli animali non
sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, non si
raccomanda la somministrazione durante i primi tre mesi di
gravidanza (vedi 4.4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni
d’impiego).
Allattamento:
Dopo somministrazione orale la lamivudina è escreta nel
latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel
siero. Si raccomanda pertanto che le madri che assumono
lamivudina non allattino al seno i loro bambini.
�
Non sono stati condotti studi con lo scopo di determinare gli
effetti della lamivudina sulla capacità di guida o
sull'uso di macchinari. Inoltre, un effetto negativo su tali
attività non può essere ipotizzato dalle
caratteristiche farmacologiche della sostanza.
�
La lamivudina è stata ben tollerata negli studi clinici
su pazienti con epatite cronica B. Gli eventi avversi più
comunemente riportati erano malessere ed affaticamento, infezioni
del tratto respiratorio, mal di gola e disturbi tonsillari,
cefalea, dolore o crampi addominali, nausea, vomito e
diarrea.
L’incidenza delle anomalie nei dati di laboratorio dei
pazienti con epatite cronica B è risultata simile tra i
gruppi trattati con lamivudina e placebo, ad eccezione
dell’innalzamento dei valori di CPK (che non erano
associati a segni o sintomi clinici) e dell’innalzamento
dei valori di ALT post-trattamento, che erano più comuni
nei pazienti trattati con lamivudina. Non è chiaro il
rapporto di questi casi di epatite recidivante con il trattamento
con lamivudina o con la condizione patologica pre-esistente (vedi
4.4. Speciali avvertenze e opportune precauzioni
d’impiego).
In pazienti con infezione da HIV sono stati riferiti casi di
pancreatite e neuropatie periferiche (o parestesie). In pazienti
con epatite cronica B non è stata osservata alcuna
differenza nell’incidenza di questi eventi fra pazienti
trattati con lamivudina e con placebo.
Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente
associati a epatomegalia grave e steatosi epatica, sono stati
riferiti durante la terapia di associazione con analoghi
nucleosidici in pazienti con HIV. Sono stati riferiti casi
occasionali di tali eventi avversi in pazienti affetti da epatite
B con epatopatia scompensata, tuttavia non vi sono prove che tali
eventi fossero correlati al trattamento con lamivudina.
�
La somministrazione della lamivudina a dosaggi particolarmente
elevati negli studi di tossicità acuta nell'animale non ha
dato origine ad alcuna tossicità d'organo. I dati
disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via
orale nell'uomo sono limitati. Non vi sono stati decessi e i
pazienti si sono ristabiliti. Non è stato identificato
alcun segno o sintomo specifico a seguito di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e
sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto.
L'emodialisi continua, sebbene non sia stata studiata, può
essere usata nel trattamento del sovradosaggio in quanto la
lamivudina è dializzabile.
�
Gruppo farmacoterapeutico - analogo dei nucleosidi, codice
ATC: J05A F05.
La lamivudina è un agente antivirale attivo contro il
virus dell’epatite B in tutte le linee cellulari testate e
negli animali con infezione sperimentale.
Sia nelle cellule sane che in quelle infette, la lamivudina
è metabolizzata nel suo derivato trifosfato (TP), che
rappresenta la forma attiva del prodotto originario.
L’emivita intracellulare del trifosfato negli epatociti e`
17-19 orein vitro. La lamivudina-TP funge da substrato
della polimerasi virale dell’HBV.
La formazione di ulteriore DNA virale è bloccata per
incorporazione della lamivudina-TP nella catena e sua successiva
terminazione.
La lamivudina-TP non interferisce con il normale metabolismo
cellulare dei desossinucleotidi. Inoltre é solo un debole
inibitore delle DNA polimerasi alfa e beta dei mammiferi. Inoltre
la lamivudina-TP ha scarsi effetti sul contenuto in DNA delle
cellule dei mammiferi.
In saggi sui potenziali effetti delle sostanze sulla struttura
mitocondriale e sul contenuto e funzione del DNA, la lamivudina
è risultata priva di effetti tossici apprezzabili. Ha un
bassissimo potenziale nel diminuire il contenuto di DNA
mitocondriale, non viene incorporata all’interno del DNA
mitocondriale in maniera permanente e non funge da inibitore
della DNA polimerasi gamma mitocondriale.
Esperienza clinica
In studi controllati, in pazienti HBeAg positivi, un anno di
terapia con lamivudina ha soppresso significativamente la
replicazione dell’HBV DNA (nel 34-57 % dei pazienti),
normalizzato i livelli di ALT (nel 40-72 % dei pazienti), indotto
sieroconversione HBeAg (scomparsa di HBeAg e HBV DNA con
rilevazione di HBeAb, nel 16-18 % dei pazienti) miglioramento
istologico
(nel 38-52 % dei pazienti). e ridotto�� la� progressione a
fibrosi (nel 3-17 % dei pazienti) e la� progressione a
cirrosi.
In pazienti HBeAg positivi che non erano andati incontro a
sieroconversione HBeAg, in studi controllati della durata di un
anno, ed erano stati di conseguenza trattati con lamivudina per
due anni, 77 pazienti su 128 (60%) avevano evidenziato� un
miglioramento dell'infiammazione epatica, 26 pazienti su 51(51
%)� avevano evidenziato un miglioramento nella progressione a
fibrosi.
In uno studio condotto su 58 pazienti asiatici, in terapia con
lamivudina per� 4 anni, si è evidenziata
una� sieroconversione HBeAg (perdita di HBeAg con rilevazione
HBeAb) in 27 pazienti su 58 e in 24 pazienti su 41 che avevano
all’inizio della terapia valori anormali di� ALT.
La� sieroconversione HBeAg� è risultata persistente� in
34 pazienti su 42 seguiti� per circa due anni dopo la sospensione
del trattamento. Inoltre in 9 pazienti� si è osservata la
sieroconversione HBsAg.
In pazienti che non hanno avuto la sieroconversione HBeAg,
durante il trattamento, la sospensione della lamivudina determina
una ricomparsa della replicazione dell’HBV con un ritorno
sia del DNA dell’HBV e dei valori sierici di
aminotransferasi ai valori pre-trattamento entro 2-6 mesi.
L’incidenza di varianti YMDD dell’HBV (vedi 4.4
Speciali avvertenze ed opportune precauzioni d'impiego) rilevate
attraverso la reazione a catena della polimerasi, aumenta con la
durata del trattamento; 20 % dopo 1 anno, 53% dopo 3 anni, 70%
dopo 4 anni e può essere più alta nei pazienti
immunocompromessi.
I pazienti con varianti YMDD dell'HBV quando mantenuti in
trattamento con lamivudina, mostrano un� miglioramento
persistente dei marker sierici biochimici e virologici e dei
parametri istologici� e possono presentare sieroconversione
HBeAg.
Le varianti YMDD dell’HBV, sembrano avere una minor
capacità replicativa invivo e il 53 % ritorna al
tipo selvaggio entro 4 mesi dalla sospensione del
trattamento.
Nei pazienti che seguivano la terapia, la presenza di un
valore di ALT > 1.3 volte il limite superiore del range di
riferimento e simultaneamente di un singolo valore sierico di HBV
DNA superiore a
20 pg/ml nel test di ibridizzazione, era associato con un 99 %
di possibilità di ospitare la variante YMDD
dell’HBV.
Dati� preliminari indicano, che l’efficacia della
lamivudina nei pazienti con infezione da mutante pre-core
dell’HBV, può essere simile a quella vista in quei
pazienti con infezione da tipo selvaggio dell’HBV, per
esempio 71 % soppressione dell’HBV DNA, 67 %
normalizzazione dell’ALT e 38 % miglioramento mediante
l’indice di Knodell HAI ad un anno di trattamento. Dopo un
anno di trattamento con lamivudina, nella� maggior parte dei
pazienti con mutanti pre-core dell'HBV si è osservata una
ripresa� della replicazione virale dopo trattamento. Dati
limitati indicano� che il prolungamento del trattamento con
lamivudina (a 2 anni) mantiene la soppressione del DNA dell'HBV e
la normalizzazione dell' ALT in questa popolazione di pazienti.
L'incidenza di eventi avversi gravi in qualunque momento, durante
e dopo il trattamento, si è rivelata bassa e simile nei
pazienti� pre-core, sia con che� senza varianti YMDD
dell'HBV.
In pazienti con malattia epatica scompensata non sono stati
intrapresi studi controllati con placebo perchè
considerati inappropriati. In studi non controllati, nei quali la
lamivudina veniva somministrata prima e durante il trapianto,
veniva dimostrata un'efficace soppressione dell'HBV DNA e la
normalizzazione dell' ALT. Quando la terapia con lamivudina
è stata� protratta dopo il trapianto, si verificavano una
riduzione del tasso di re-infezione del trapianto da parte
dell'HBV, un aumento della perdita dell' HBsAg e un tasso di
sopravvivenza ad un anno dal trapianto� del 76 - 100 %.
Come previsto, a causa della concomitante immunosoppressione,
il tasso di insorgenza di varianti
YMDD dell'HBV dopo 52 settimane di trattamento, è stato
più alto (36% - 64%) nella popolazione
con trapianto del fegato rispetto ai pazienti immunocompetenti
con epatite cronica B (14% - 32%).
Tuttavia alcuni studi hanno evidenziato che� l'emergenza di
varianti YMDD non è strettamente associata� con la
progressione della malattia epatica e la maggior parte dei
pazienti può continuare a trarre beneficio dal
proseguimento della terapia con lamivudina..
Lamivudina è stata somministrata ai bambini e agli
adolescenti con epatite cronica B compensata in uno studio
controllato con placebo di 286 pazienti di età compresa
tra i 2 e i 17 anni. Questa popolazione era costituita� per la
maggior parte da bambini� con epatite B minima. Un dosaggio di 3
mg/kg una volta al giorno (fino ad un massimo di 100 mg al
giorno) è stato impiegato nei bambini di età
compresa tra i 2 e gli 11 anni e un dosaggio di 100 mg una volta
al giorno negli adolescenti di età pari o superiore ai 12
anni.� Tale dosaggio necessita� di essere ulteriormente
convalidato.
La differenza negli indici di sieroconversione HBeAg
(scomparsa dell’HBeAg e HBV DNA con� rilevazione di HBeAb)
tra i gruppi trattati con placebo e quelli trattati con
lamivudina� non era statisticamente significativa� in questa
popolazione (gli indici dopo un anno erano 13% (12/95) contro 22%
(42/191); p= 0.057). L’incidenza di varianti YMDD
dell’HBV era del 19% (31/166) alla 52o settimana
fino a raggiungere il 45% (53/118) nei pazienti trattati in
maniera continuativa per 18 mesi.
Non è stata osservata alcuna sieroconversione HBeAg nei
pazienti con varianti YMDD dell’HBV.
�
Assorbimento: la lamivudina è ben assorbita nel
tratto gastrointestinale, e la biodisponibilità della
lamivudina orale negli adulti è compresa normalmente tra
l'80 e l'85 %. A seguito di somministrazione orale, il tempo di
picco (tmax) medio della concentrazione sierica
massima (Cmax) è di circa 1 ora. A dosi
terapeutiche, cioè 100 mg/die, la Cmax è
dell'ordine di 1,1-1,5 µg/ml, ed i valori minimi sono
0,015-0,020 µg/ml.
La somministrazione della lamivudina in concomitanza con il
cibo determina un ritardo del tmax e una diminuzione
del Cmax (ridotto fino al 47%). Tuttavia, non essendo
influenzato il tasso (calcolato in base alla AUC) di lamivudina
assorbita, la lamivudina può essere somministrata con o
senza cibo.
Distribuzione: studi in seguito alla somministrazione
per via endovenosa mostrano che il volume medio di distribuzione
è pari a 1,3 l/kg. La lamivudina mostra una
farmacocinetica lineare nell’ambito delle dosi terapeutiche
ed evidenzia una bassa percentuale di legame plasmatico con
l’albumina.
Dati limitati mostrano che la lamivudina penetra nel sistema
nervoso centrale e raggiunge il fluido cerebrospinale. Il
rapporto medio tra la concentrazione della lamivudina nel liquor
e nel siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, è
di circa 0,12.
Metabolismo: la lamivudina viene escreta, immodificata,
principalmente per via renale. A causa del limitato metabolismo
epatico (5-10 %) e del ridotto legame con le proteine
plasmatiche, è bassa la probabilità di interazioni
metaboliche di altre sostanze con la lamivudina.
Eliminazione: il valore medio di clearance sistemica
della lamivudina è circa 0,3 l/h/kg. Il tempo medio di
eliminazione osservato è compreso fra le 5 e le 7 ore. La
lamivudina è prevalentemente escreta immodificata nelle
urine attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva
(sistema di trasporto dei cationi organici). La clearance renale
è responsabile del 70 % dell’eliminazione della
lamivudina.
Categorie speciali di pazienti:
Studi in pazienti con insufficienza renale mostrano che
l’eliminazione della lamivudina è influenzata dalla
disfunzione renale. È necessaria una riduzione della dose
in quei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50
ml/min. (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
La farmacocinetica della lamivudina non è modificata
dalla disfunzione epatica. Dati limitati su pazienti sottoposti a
trapianto di fegato mostrano che lo scompenso della
funzionalità epatica non influenza la farmacocinetica
della lamivudina in maniera significativa, a meno che non si
accompagni a disfunzione renale.
Sulla base del profilo farmacocinetico della lamivudina
è ipotizzabile che nei pazienti anziani il normale
invecchiamento con il concomitante declino della
funzionalità renale non abbia significativi effetti
clinici sull’esposizione alla lamivudina, se si escludono i
pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.
(vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
�
Negli studi di tossicità nell'animale, la
somministrazione di lamivudina ad alte dosi non è stata
associata ad alcuna rilevante tossicità d'organo. Alle
dosi più elevate, sono stati osservati effetti minori
sugli indicatori della funzionalità epatica e renale,
oltre che occasionali riduzioni nel peso del fegato. Una
riduzione del numero di eritrociti e di neutrofili è stata
identificata come l’effetto probabilmente più
rilevante dal punto di vista clinico. Questi eventi sono stati
riferiti raramente durante gli studi clinici.
La lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui
batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, ha presentato
attività in un test citogeneticoin vitro e nel
test sul linfoma del topo. La lamivudina non è genotossica
in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche
circa 60-70 volte più alte dei livelli plasmatici previsti
in ambito clinico. Poichè l'attività mutagenain
vitro della lamivudina non è stata confermata dai test
in vivo, ne consegue che la lamivudina non dovrebbe
rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in
trattamento.
I risultati di studi a lungo termine di cancerogenesi con la
lamivudina nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun
potenziale cancerogeno.
�
È una soluzione limpida, da incolore a giallo pallido,
con aroma di fragola/banana e contiene i seguenti eccipienti:
Saccarosio (20 % p/v);
Metile p-idrossibenzoato
Propile p-idrossibenzoato
Acido citrico anidro
Glicole propilenico
Sodio citrato
Aroma artificiale di fragola
Aroma artificiale di banana�
Acqua depurata
�
Non pertinente
�
Due anni.
Non utilizzare la soluzione orale dopo un mese dalla prima
apertura.
�
Conservare a temperatura non superiore ai 25°C
�
Confezione contenente 240 ml di lamivudina (soluzione orale 5
mg/ml) in un flacone bianco opaco di polietilene ad alta
densità (HDPE) munito di chiusura in polipropilene a prova
di bambino. Alla confezione sono annessi una siringa dosatrice in
polipropilene trasparente ed un adattatore per la siringa in
polietilene.
�
Nessuna istruzione particolare
La siringa dosatrice per uso orale viene fornita per dosare in
modo accurato la quantità prescritta di soluzione orale.
Le istruzioni per l’uso sono annesse alla confezione.
�
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
�
EU/1/99/114/003
A.I.C. N. 034506030
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29 Luglio 1999
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02 Aprile 2002
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