Ogni flaconcino contiene 25 mg di daclizumab (INN) in 5 ml di
soluzione (5 mg/ml).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Concentrato per soluzione per infusione endovenosa.
- [Vedi Indice]
Zenapax è indicato nella profilassi del rigetto acuto
di organo nel trapianto renale allogenicode novo e in
pazienti che non sono altamente immunizzati deve essere usato in
associazione a un regime immunosoppressivo con ciclosporina e
corticosteroidi.
�
Zenapax deve essere prescritto solo da medici con esperienza
nell’utilizzo della terapia immunosoppressiva successiva al
trapianto d’organo.
Il dosaggio consigliato di Zenapax per pazienti adulti e
pediatrici è 1 mg/kg. Il volume di Zenapax contenente la
dose adeguata viene aggiunto a 50 ml di soluzione salina sterile
allo 0,9% e somministrato per endovena in un periodo di 15
minuti. Può essere somministrato in vena centrale o
periferica.
La prima dose di Zenapax deve essere somministrata nel corso
delle 24 ore precedenti il trapianto. La dose successiva e tutte
le altre devono essere somministrate a intervalli di quattordici
giorni, per un totale di cinque dosi.
Uso del farmaco nell’anziano
Si ha limitata conoscenza relativamente all'uso di Zenapax in
pazienti anziani (di età superiore a 65 anni), a causa
dell’esiguo numero di pazienti anziani che vengono
sottoposti a trapianto renale, ma non c’è evidenza
che i pazienti anziani richiedano un dosaggio differente rispetto
a pazienti più giovani.
Pazienti affetti da insufficienza renale grave
Per i pazienti affetti da insufficienza renale grave non
è necessario apportare modifiche al dosaggio.
Pazienti affetti da insufficienza epatica grave
Non sono disponibili dati su pazienti affetti da insufficienza
epatica grave.
�
Zenapax è controindicato in pazienti con nota
ipersensibilità al daclizumab o ad uno qualsiasi degli
eccipienti del prodotto (vedere sezione 6.1 Elenco degli
eccipienti).
Zenapax è controindicato durante la gravidanza e
l’allattamento.
�
Non ci sono esperienze relative all’utilizzo di Zenapax
in pazienti altamente immunizzati.
In seguito alla somministrazione di proteine si possono avere
reazioni di tipo anafilattico. A seguito della somministrazione
di Zenapax raramente sono state segnalate reazioni di
ipersensibilità gravi.� Farmaci per il trattamento di
reazioni di ipersensibilità gravi devono pertanto essere
disponibili per un uso immediato.
I pazienti in terapia immunosoppressiva dopo il trapianto sono
sottoposti a un maggior rischio di sviluppo di malattie
linfoproliferative (MLP) e di infezioni opportunistiche.
Nonostante Zenapax sia un farmaco immunosoppressivo, non è
stato osservato ad oggi alcun aumento delle MLP o di infezioni
opportunistiche nei pazienti trattati con Zenapax.
Non vi è esperienza circa il trattamento di soggetti
che hanno ricevuto un trapianto con un secondo o successivi cicli
di Zenapax.
�
Poiché Zenapax è una immunoglobulina, non
è atteso alcun tipo di interazione metabolica con altri
farmaci.
I farmaci indicati nel trapianto di seguito elencati sono
stati somministrati nel corso di studi clinici insieme a Zenapax
senza alcuna interazione: ciclosporina, micofenolato mofetile,
ganciclovir, aciclovir, tacrolimus, azatioprina, immunoglobuline
antitimocitarie, muromonab-CD3 (OKT3) e corticosteroidi.
�
Zenapax è controindicato durante la gravidanza e
l’allattamento. A causa del suo effetto immunosoppressivo
c’è un rischio potenziale per il proseguimento della
gravidanza e per il lattante esposto al daclizumab contenuto nel
latte materno.
�
Non si hanno dimostrazioni che Zenapax alteri la
capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
�
La tollerabilità di Zenapax è stata studiata
verso placebo in pazienti che ricevevano, in concomitanza, regimi
di terapia immunosoppressiva con ciclosporina e corticosteroidi
da soli, con l’associazione dell’azatioprina o con
l’associazione del micofenolato mofetile. L’incidenza
e il tipo di eventi avversi sono simili nei pazienti trattati con
placebo e con Zenapax. Sono stati riportati eventi avversi dal
95% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo e
dal 96% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con
daclizumab. Sono stati riportati eventi avversi gravi nel 44,4%
dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo e nel
39,9% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con
Zenapax.
Anti-Tac umanizzato (Ro 24-7375)
Prevenzione del rigetto di trapianto renale allogenico
Protocolli O14392, O14393, O14874 e O15301 riuniti
Tabella 1: percentuale di pazienti che hanno sperimentato
eventi avversi durante i primi 3 mesi post-trapianto (sono
compresi solo gli eventi avversi verificatesi nel 5% o più
dei pazienti di ciascun gruppo)
|
Sistema corporeo e evento avverso
|
Placebo
(N = 293)
|
HAT
(N = 336)
|
|
Disturbi dell’apparato gastroenterico
|
68
|
67
|
|
Costipazione
|
38
|
35
|
|
Nausea
|
26
|
27
|
|
Diarrea
|
16
|
15
|
|
Vomito
|
14
|
15
|
|
Dolore addominale
|
13
|
10
|
|
Pirosi
|
10
|
8
|
|
Dispepsia
|
5
|
7
|
|
Distensione addominale
|
4
|
6
|
|
Dolore epigastrico non correlato al cibo
|
4
|
5
|
|
Disturbi metabolici e nutrizionali
|
50
|
45
|
|
Edema alle estremità
|
30
|
28
|
|
Edema
|
18
|
16
|
|
Sovraccarico di fluidi
|
6
|
3
|
|
Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico
|
41
|
46
|
|
Tremori
|
16
|
19
|
|
Cefalea
|
15
|
16
|
|
Vertigini
|
4
|
5
|
|
Disturbi dell’apparato urinario
|
45
|
39
|
|
Oliguria
|
11
|
10
|
|
Disuria
|
12
|
6
|
|
Necrosi del tubulo renale
|
7
|
7
|
|
Danno renale
|
8
|
5
|
|
Organismo in generale – Disturbi generali
|
40
|
37
|
|
Dolore post-traumatico
|
20
|
21
|
|
Dolore toracico
|
9
|
9
|
|
Febbre
|
10
|
5
|
|
Dolore
|
8
|
7
|
|
Tremori
|
5
|
3
|
|
Disturbi del sistema nervoso autonomo
|
36
|
38
|
|
Ipertensione
|
21
|
25
|
|
Ipotensione
|
10
|
9
|
|
Aggravamento dell’ipertensione
|
7
|
7
|
|
Disturbi dell’apparato respiratorio
|
37
|
35
|
|
Dispnea
|
15
|
12
|
|
Edema polmonare
|
4
|
6
|
|
Tosse
|
5
|
5
|
|
Disturbi della cute e delle appendici cutanee
|
28
|
32
|
|
Alterata cicatrizzazione delle ferite senza infezione
|
10
|
12
|
|
Acne
|
7
|
9
|
|
Prurito
|
6
|
4
|
|
Disturbi psichiatrici
|
29
|
25
|
|
Insonnia
|
14
|
13
|
|
Affaticamento
|
10
|
7
|
|
Ansietà
|
6
|
2
|
|
Disturbi dell’apparato muscolo-scheletrico
|
26
|
26
|
|
Dolore muscoloscheletrico
|
12
|
13
|
|
Dolore alla schiena
|
8
|
7
|
|
Battito e ritmo cardiaco
|
12
|
11
|
|
Tachicardia
|
7
|
7
|
|
Apparato vascolare extracardiaco
|
10
|
12
|
|
Trombosi
|
4
|
5
|
|
Piastrine, emorragia e alterazioni della
coagulazione
|
11
|
8
|
|
Emorragia
|
11
|
7
|
|
Sistema ematico e linfatico
|
8
|
8
|
|
Linfocele
|
7
|
7
|
|
Disturbi nel sito di somministrazione
|
5
|
5
|
|
Reazioni nel sito di somministrazione
|
5
|
5
|
|
Nota: HAT = anti-Tac umanizzato
|
In un certo numero di sistemi corporei sono stati osservati
altri eventi avversi meno frequenti (nel 2% o più e in
meno del 5% dei pazienti) che includono flatulenza, gastrite,
emorroidi, diabete mellito, disidratazione, idronefrosi,
sanguinamento delle vie urinarie, disordini del tratto urinario,
insufficienza renale, debolezza generalizzata, ritenzione
urinaria, crampi alle gambe, sensazione di puntura, atelectasia,
congestione, faringite, rinite, ipossia, rantoli, rumori
respiratori anomali, versamento pleurico, ipertricosi, eruzione
cutanea, sudori notturni, aumento della sudorazione, depressione,
artralgia, mialgia e visione offuscata.
Incidenza di neoplasie: tre anni dopo il trattamento,
l’incidenza dei tumori maligni era del 7,8% nel gruppo
trattato con placebo in confronto al 6,4% nel gruppo trattato con
Zenapax. L’aggiunta di Zenapax non ha aumentato il numero
di linfomi post-trapianto, che si sono verificati con una
frequenza pari a 1,5% nel gruppo trattato con placebo e a 0,7%
nel gruppo trattato con Zenapax.
Iperglicemia: Non sono state osservate differenze nei
risultati dei test di laboratorio ematologici� o chimici tra i
gruppi trattati con placebo e con Zenapax con l’eccezione
della glicemia a digiuno. La glicemia a digiuno è stata
misurata in un limitato numero di pazienti trattati con placebo e
con Zenapax. Un totale pari al 16% (10 su 64 pazienti) di
trattati con placebo e al 32% (28 su 88 pazienti) di trattati con
Zenapax avevano elevati livelli di glicemia a digiuno. La maggior
parte dei valori elevati è stata riscontrata il primo
giorno post-trapianto quando i pazienti avevano ricevuto alte
dosi di corticosteroidi o nei pazienti con diabete.
Nel corso dei primi 6 mesi successivi al trapianto si è
verificato il decesso del 3,4% dei pazienti del gruppo trattato
con placebo e dello 0,6% dei pazienti appartenenti al gruppo
trattato con Zenapax. La mortalità a 12 mesi è
stata del 4,4% nel gruppo trattato con placebo e dell'1,5% nel
gruppo trattato con Zenapax.
Sono stati riportati episodi di infezioni, comprendenti
infezioni virali, infezioni funginee, batteremia e setticemia, e
polmonite, nel 72% dei pazienti trattati con placebo e nel 68% di
quelli trattati con Zenapax. Il tipo di infezioni riportate
è stato simile nei due gruppi di trattamento. Sono state
riportate infezioni da citomegalovirus nel 16% dei pazienti del
gruppo trattato con placebo e nel 13% dei pazienti del gruppo
trattato con Zenapax.
Raramente sono state segnalate reazioni di
ipersensibilità gravi a seguito della somministrazione di
Zenapax (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d’impiego)
Pazienti pediatrici: la tollerabilità di Zenapax in
pazienti pediatrici è risultata comparabile a quella nei
pazienti adulti. Tuttavia, i seguenti eventi avversi si sono
verificati con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici:
diarrea (41%), dolore post-operatorio (38%), febbre (33%), vomito
(33%), ipertensione (28%), prurito (21%) e infezioni del tratto
respiratorio superiore (20%) e del tratto urinario (18%).
�
Non è stata definita una dose massima tollerata dai
pazienti e non è stato possibile raggiungerla negli
animali trattati con Zenapax. La dose di 1,5 mg/kg, somministrata
a pazienti sottoposti a trapianto del midollo, non ha provocato
eventi avversi associati al farmaco stesso. In uno studio sulla
tossicità con unico dosaggio, alcuni topi hanno ricevuto
una dose di 125 mg/kg per endovena e non hanno mostrato alcuna
evidenza di tossicità.
�
Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione
immunosoppressiva selettiva
Codice ATC: L04AA08
�
Farmacologia clinica
Zenapax contiene daclizumab, un anticorpo IgG1 anti-Tac,
umanizzato, ricombinante, che agisce come antagonista del
recettore interleukina 2 (IL-2). Daclizumab si lega con alta
specificità alla subunità alfa o Tac del complesso
ad alta affinità del recettore IL-2 (che viene espresso
dalle cellule T attivate), inibendo il legame e
l’attività biologica di IL-2. La somministrazione di
Zenapax inibisce l'attivazione dei linfociti mediata
dall’IL-2, passaggio critico nella risposta immunitaria
cellulare coinvolta nel rigetto allogenico. Daclizumab,
somministrato al dosaggio consigliato, nella maggior parte dei
pazienti satura il recettore Tac per circa 90 giorni. In circa il
9% dei pazienti trattati con Zenapax negli studi clinici si sono
sviluppati anticorpi verso il daclizumab, ma questo non sembra
aver modificato l’efficacia, la sicurezza, i livelli
sierici di daclizumab o altri parametri esaminati aventi
rilevanza clinica.
Non sono stati osservati mutamenti sostanziali nel numero dei
linfociti circolanti o nel fenotipo cellulare per mezzo di
analisi citofluorimetrica (FACS) eccezion fatta per
l’attesa riduzione temporanea delle cellule
Tac+.
Terapia di combinazione in soggetti con trapianto renale
allogenico
Negli studi di fase III, Zenapax è stato aggiunto ad un
regime immunosoppressivo standard di ciclosporina (5 mg/kg),
steroidi (prednisone e metilprednisolone), con o senza aggiunta
di azatioprina (4 mg/kg).
Zenapax ha mostrato una superiorità al placebo
statisticamente significativa nel ridurre la quota di rigetto
acuto di trapianto renale allogenico a sei mesi dal trapianto,
come confermato da biopsia. Anche il tempo per il rigetto
è stato significativamente più lungo. Non si
è verificato alcun rigetto, come effetto rebound.
Nell’archivio dati di sicurezza della fase III la quota
di sopravvivenza a 12 mesi è stata del 95% nel gruppo
placebo e del 99% nei pazienti trattati con Zenapax.
�
Negli studi clinici su pazienti sottoposti a trapianto renale
allogenico, trattati con 1 mg/kg di Zenapax ogni 14 giorni per un
totale di 5 dosi, la media delle concentrazioni sieriche massime
(media ± deviazione standard) è aumentata tra la
prima dose (21 ±14 µg/ml) e la quinta dose (32
± 22 µg/ml). La media ± deviazione standard
della concentrazione sierica dei livelli minimi prima della
quinta dose era di 7,6 ± 4,0 µg/ml. Per una
saturazione dei recettori IL-2 sono necessari livelli sierici da
0,5 a 0,9 µg/ml e per inibire l’attività
biologica mediata da IL-2 sono necessari livelli sierici di 5-10
µg/ml. Nella maggior parte dei pazienti il regime
raccomandato di daclizumab è in grado di mantenere le
concentrazioni sieriche sufficienti a saturare gli alfa recettori
IL-2R sui linfociti T attivati per più di 90 giorni dopo
il trapianto. Questi primi tre mesi rappresentano il periodo
più critico del post trapianto.
La stima della vita media di eliminazione terminale del
daclizumab oscilla tra 270 e 919 ore (in media 480 ore) nei
pazienti sottoposti a trapianto renale allogenico ed equivale a
quanto riportato per le IgG umane, che oscillano tra 432 e 552
ore (in media 480 ore). Ciò è attribuibile alla
umanizzazione della proteina.
Le analisi farmacocinetiche effettuate sulla popolazione hanno
mostrato che la clearance sistemica del daclizumab era
influenzata dal peso corporeo, dall’età, dal sesso,
dalla proteinuria e dalla razza.
L’influenza del peso corporeo sulla clearance sistemica
è il motivo per cui Zenapax viene dosato in mg/kg. Tale
influenza mantiene l’esposizione al farmaco entro il 30%
dell’esposizione di riferimento per i gruppi di pazienti
con molteplici caratteristiche demografiche. Per i pazienti
sottoposti a trapianto renale allogenico non sono necessarie
modifiche del dosaggio basate su altre covarianti identificate
(sesso, proteinuria, razza ed età).
Pazienti pediatrici: le proprietà farmacocinetiche e
farmacodinamiche sono state studiate in 61 pazienti pediatrici
trattati con 1�mg/kg e.v. di Zenapax ogni 14 giorni per un totale
di 5 dosi. Le concentrazioni sieriche massime (picco ± SD)
sono aumentate tra la prima dose (16 ± 12�µg/ml) e
la quinta dose (21 ± 14�µg/ml). La media della
concentrazione sierica prima della quinta dose era di 5,0
± 2,7�µg/ml. La subunità Tac del recettore
IL-2 è saturata immediatamente dopo la prima dose di
1,0�mg/kg di daclizumab e rimane saturata per almeno i primi tre
mesi successivi al trapianto. La saturazione della
subunità Tac del recettore IL-2 è stata simile a
quella osservata nei pazienti adulti trattati con lo stesso
regime di dose.
Non vi sono interazioni farmacocinetiche tra Zenapax e
l’acido micofenolico, metabolita attivo del micofenolato
mofetile (CellCept).
�
Il daclizumab è stato ben tollerato dopo dosaggi
singoli sottocute o per bolo endovenoso da 50 a 125�mg/kg nel
topo, nel ratto e nel coniglio e dopo 28 giorni di
somministrazione di 15 mg/kg nelle scimmie. Una delle 18 scimmie
ha sviluppato una reazione anafilattica al daclizumab. Livelli
sierici apprezzabili di daclizumab si sono mantenuti in tutte le
18 scimmie eccetto 2 che hanno sviluppato anticorpi
anti-daclizumab. Non si è verificata alcuna
reattività crociata in vitro tra daclizumab e le
criosezioni umane (28 organi) a concentrazioni fino a 56 mg/ml, a
dimostrazione della mancanza di legami non-specifici. Dagli esami
standard è risultato che daclizumab non è
genotossico.
�
Polisorbato 80
sodio cloruro
sodio fosfato monobasico
sodio fosfato bibasico
acido cloridrico
sodio idrossido
acqua per preparazioni iniettabili
�
Non sono state osservate incompatibilità tra Zenapax e
le sacche di polivinile cloruro o la strumentazione per
infusione.
�
2 anni
�
-Conservare in frigorifero a temperatura compresa tra 2°C
e 8°C.
-Non congelare.
-Tenere al riparo i flaconcini dalla luce.
-La stabilità chimica e fisica durante l’uso
è stata dimostrata per 24 ore a temperatura compresa tra
2°C e 8°C o per 4 ore a temperatura ambiente. Comunque da
un punto di vista microbiologico il prodotto una volta diluito
deve essere utilizzato immediatamente. Il prodotto dopo
diluizione non è adatto per la conservazione a meno che la
diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e
validate. Se non è utilizzato immediatamente, i tempi e le
condizioni di conservazione prima dell’uso sono
responsabilità dell’utilizzatore.
�
Zenapax, 25 mg (in 5 ml), viene fornito in flaconcini di vetro
neutro. Zenapax è disponibile in confezioni da uno e da
tre flaconcini.
�
Zenapax NON deve essere somministrato direttamente come
iniezione. Deve essere diluito in 50 ml di soluzione sterile di
sodio cloruro 0,9% prima di essere somministrato ai pazienti per
endovena. Per miscelare la soluzione, non agitare, capovolgere la
sacca delicatamente in modo da evitare il formarsi di schiuma.
Deve essere posta attenzione affinché sia garantita la
sterilità della soluzione preparata, poiché il
farmaco non contiene conservanti antimicrobici o agenti
batteriostatici. La soluzione di Zenapax è incolore e
viene fornita in flaconcini monouso; il farmaco non utilizzato
deve essere eliminato. I prodotti farmaceutici per uso
parenterale devono essere controllati visivamente per verificare
la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di
essere somministrati. Una volta preparata, la soluzione deve
essere immediatamente somministrata per endovena. Se diluito in
condizioni asettiche, può essere conservato per 24 ore
qualora venga tenuto in frigorifero a temperatura compresa tra
2°C e 8°C.
Non si devono aggiungere o infondere contemporaneamente altri
farmaci/sostanze tramite lo stesso deflussore.
�
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY, Regno Unito
�
EU/1/99/098/001 (confezione da 1 flaconcino) AIC N.
034460016
EU/1/99/098/002 (confezione da 3 flaconcini)� AIC N.
034460028
�
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�
26 Febbraio 1999
�
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Maggio 2002
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