Soluzione orale contenente 20 mg/ml di abacavir come abacavir
solfato. Per gli eccipienti vedi 6.1.
La soluzione orale è una soluzione acquosa giallastra
da limpida a� leggermente opalescente con un aroma di fragola e
banana.
- [Vedi Indice]
Ziagen è indicato nella terapia di associazione
antiretrovirale per il trattamento� dell’infezione da Virus
dell’Immunodeficienza Umana (HIV).
La dimostrazione dell’utilità di Ziagen è
soprattutto basata sui risultati di studi condotti in pazienti�
mai sottoposti a trattamento che ricevevano una terapia di
combinazione con lamivudina e zidovudina (vedi 5.1
Proprietà farmacodinamiche).
�
Ziagen deve essere prescritto da medici esperti nel
trattamento dell’infezione da HIV.
Adulti ed adolescenti di oltre 12 anni di età:
la dose raccomandata di Ziagen� è di 300 mg (15 ml)� due
volte al giorno.
Bambini dai tre mesi ai 12 anni di età: la dose
raccomandata è di 8 mg/kg due volte al giorno fino ad un
massimo di� 600 mg (30 ml) al giorno.
Bambini di età inferiore ai tre mesi: i dati
disponibili sull’uso di Ziagen in questo gruppo di
età sono molto limitati (vedi 5.2 Proprietà
farmacocinetiche).
Ziagen può essere assunto con o senza cibo.
Ziagen è disponibile anche in compresse.
Compromissione renale: non è necessario alcun
aggiustamento della posologia di Ziagen in pazienti con
disfunzione renale Tuttavia, Ziagen deve essere evitato in
pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedi 5.2
Proprietà farmacocinetiche).
Compromissione epatica: abacavir è
principalmente metabolizzato dal fegato. Uno studio di
farmacocinetica è stato condotto in pazienti con
compromissione epatica lieve. Tuttavia non è possibile una
raccomandazione definitiva sulla riduzione della dose a causa
della considerevole variabilità� delle esposizioni di
abacavir (AUC) in questa popolazione di pazienti (vedi 5.2
Proprietà farmacocinetiche). I dati clinici di
tollerabilità disponibili con abacavir in pazienti con
compromissione epatica sono molto limitati. A causa di potenziali
incrementi nell’esposizione in alcuni pazienti è
richiesto un attento controllo.
Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione
epatica moderata o grave. Si prevede che le concentrazioni
plasmatiche di abacavir� aumentino in maniera considerevole� in
questi pazienti.
Pertanto l’uso di abacavir in pazienti� con
compromissione epatica moderata non è raccomandato a meno
che non sia giudicato necessario, e richiede un attento controllo
di tali pazienti. Ziagen è controindicato nei pazienti con
grave compromissione epatica (vedi 4.3 Controindicazioni e 4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).
Anziani: attualmente non sono disponibili dati di
farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai
65�anni.
�
Ziagen è controindicato nei pazienti con
ipersensibilità nota all’abacavir o nei confronti di
uno qualsiasi degli eccipienti di Ziagen soluzione orale. Vedi LE
INFORMAZIONI NEL RIQUADRO� SULLE REAZIONI DI
IPERSENSIBILITÀ nella sezione 4.4 (Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d’impiego) e 4.8 (Effetti
indesiderati).
Ziagen� è controindicato in pazienti con grave
compromissione epatica.
�
Reazione di ipersensibilità (vedi anche
4.8 Effetti indesiderati):
Negli studi clinici circa il 4% dei soggetti in trattamento
con� abacavir ha sviluppato� una reazione di
ipersensibilità; alcuni di questi casi si sono rivelati
pericolosi per la vita e hanno avuto un esito fatale nonostante
le precauzioni prese.
Descrizione
Le reazioni di ipersensibilità sono caratterizzate
dalla comparsa di sintomi che indicano un coinvolgimento di
sistema multi-organo. Quasi tutte le reazioni di
ipersensibilità avranno febbre e/o rash come parte della
sindrome.
Altri segni e sintomi possono includere sintomi respiratori
quali dispnea, mal di gola o tosse, sintomi gastrointestinali,
come nausea, vomito, diarrea, o dolori addominali,� e possono
condurre ad una erronea diagnosi dell'ipersensibilità
interpretata come patologia respiratoria (polmonite, bronchite,
faringite) o gastroenterite. Altri segni o sintomi di
reazione di ipersensibilità osservati frequentemente,
possono includere stato di torpore o malessere e� sintomi
muscoloscheletrici (mialgia, raramente miolisi, artralgia).
I sintomi correlati a questa reazione di
ipersensibilità peggiorano con il prosieguo della terapia
e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi
generalmente si risolvono dopo la sospensione di Ziagen.
Gestione
I sintomi della reazione di ipersensibilità
generalmente avvengono entro le prime sei settimane
dall’inizio del trattamento con abacavir, anche se tali
reazioni possono avvenire in ogni momento durante il corso del
trattamento. I pazienti devono essere strettamente
controllati, specialmente durante i primi due mesi di trattamento
con Ziagen mediante consultazione medica ogni due settimane.
I pazienti ai quali sia� stata diagnosticata una reazione di
ipersensibilità in corso di terapia,� DEVONO sospendere
immediatamente Ziagen.
Ziagen, o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir
(ad esempio Trizivir), NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei
pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione
di ipersensibilità. La riassunzione di abacavir dopo
una reazione di ipersensibilità provoca un’immediata
ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei
sintomi è generalmente più grave della forma
verificatasi all'inizio e può includere ipotensione
pericolosa per la vita e morte.
Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare
il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa
per la vita, Ziagen deve essere sospeso� definitivamente qualora�
non si possa escludere l'ipersensibilità� anche quando
altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia
simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri
medicinali).
Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che
iniziano contemporaneamente il trattamento con Ziagen e con altri
farmaci noti per indurre tossicità cutanea (come gli
inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa). Questo
perchè attualmente è difficile trovare una
differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di
ipersensibilità correlate ad abacavir.
Gestione dopo interruzione della terapia con Ziagen
Se la terapia con Ziagen è stata sospesa per qualche
ragione e se ne considera il reinizio, si deve stabilire il
motivo della sospensione per verificare se il paziente non abbia
avuto alcuni sintomi di una reazione di ipersensibilità.
Qualora non possa essere esclusa una reazione di
ipersensibilità, Ziagen o qualsiasi altro medicinale
contenente abacavir (ad esempio Trizivir) non deve essere assunto
nuovamente.
Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza,
talora dimostratesi pericolose per la vita,� si sono verificate
dopo che Ziagen era stato assunto nuovamente da pazienti che,�
prima di interrompere Ziagen, avevano manifestato anche solo uno
dei� sintomi� principali dell'ipersensibilità (rash
cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi
quali, stato di torpore e malessere). Il sintomo più
comune identificato in una reazione di ipersensibilità
è stato il rash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi, sono
state riferite� reazioni di ipersensibilità in pazienti
che avevano ripreso la terapia� e che non avevano manifestato
in precedenza sintomi� di una reazione di
ipersensibilità. In entrambi i casi, se si decide di
riprendere Ziagen, ciò dovrà� essere fatto in un
ambiente dove sia disponibile� un pronto intervento medico.
Informazioni essenziali per il paziente
Chi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il
paziente sia pienamente informato riguardo alle seguenti
informazioni sulla reazione di
ipersensibilità:
I pazienti devono essere informati della
possibilità di una reazione di ipersensibilità ad�
abacavir che può risultare in una reazione pericolosa per
la vita o nella morte.
I pazienti che sviluppino sintomi o segni possibilmente
collegati con una reazione di ipersensibilità DEVONO
CONTATTARE il loro medico IMMEDIATAMENTE.
Si deve ricordare ai pazienti che sono ipersensibili, che essi
non devono più prendere di nuovo Ziagen o qualsiasi altro
medicinale contenente abacavir (ad esempio Trizivir).
Per evitare la riassunzione di Ziagen, si deve richiedere ai
pazienti che hanno subito la reazione di ipersensibilità,
di restituire al farmacista le compresse o la soluzione orale di
Ziagen rimanenti.
I pazienti� che hanno sospeso Ziagen per qualsiasi ragione, e
in particolare a causa di una possibile reazione avversa� o
malattia,� devono� essere avvisati di contattare il proprio
medico prima di assumerlo di nuovo.
I pazienti devono essere avvisati dell’importanza di
assumere regolarmente Ziagen.
Si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo
incluso nella confezione di� Ziagen. Si deve ricordare� inoltre
ai pazienti� l'importanza di� rimuovere� il� Cartellino di
Avvertimento incluso� nella� confezione e di portarlo sempre con
sé.
Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti
casi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia) talvolta
fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi
epatica. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere
interrotto in caso di rapido incremento dei livelli di
aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi
metabolico/lattica ad eziologia ignota. Sintomi non gravi a
carico dell’apparato digerente come nausea, vomito, dolore
addominale, sintomi respiratori o neurologici potrebbero essere
indicativi di sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta
ad esito fatale, sono stati associati a pancreatiti,
insufficienza/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli
più elevati� di lattato sierico.
Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi
nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con
epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di
malattia epatica. Tali pazienti devono essere attentamente
seguiti. L’acidosi lattica si manifesta generalmente dopo
alcuni mesi di trattamento.
E' stata riportata pancreatite, ma una relazione causale con
il trattamento con Ziagen non è certa.
Nei pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml), la
scelta di una triplice combinazione con abacavir, lamivudina e
zidovudina, necessita di adeguate considerazioni (vedi 5.1
Proprietà farmacodinamiche).
Uno studio di farmacocinetica è stato condotto in
pazienti� con compromissione epatica lieve. Tuttavia non è
possibile una raccomandazione definitiva sulla riduzione della
dose a causa� della considerevole variabilità delle
esposizioni al farmaco in questa popolazione di pazienti (vedi
5.2 Proprietà farmacocinetiche). I dati clinici di
tollerabilità disponibili con abacavir in pazienti con
compromissione epatica sono molto limitati. A causa di potenziali
incrementi nell’esposizione (AUC) in alcuni pazienti
è richiesto un attento controllo.
Non sono disponibili dati in pazienti� con compromissione
epatica moderata o grave. Si prevede che le concentrazioni
plasmatiche di abacavir� aumentino in maniera considerevole� in
questi pazienti.
Pertanto l’uso di abacavir in pazienti con
compromissione epatica moderata non è raccomandato a meno
che non sia giudicato necessario, e richiede un controllo
accurato di tali pazienti. Ziagen è controindicato nei
pazienti con grave compromissione epatica (vedi 4.3
Controindicazioni).
Ziagen non deve essere somministrato in pazienti con malattia
renale all’ultimo stadio (vedi 5.2 Proprietà
farmacocinetiche).
Ziagen soluzione orale contiene 340 mg/ml di sorbitolo. Quando
viene somministrato secondo le dosi raccomandate, ogni dose di 15
ml contiene circa 5 g di sorbitolo. Questo prodotto non è
raccomandato per pazienti con intolleranza ereditaria al
fruttosio. Il sorbitolo può causare disturbi di stomaco e
diarrea.
I pazienti che ricevono Ziagen od altre terapie
antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni
opportunistiche ed altre complicanze dell’infezione da HIV.
Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione
clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali
patologie associate all’HIV.
I pazienti vanno avvertiti che l’attuale terapia
antiretrovirale, Ziagen compreso, non si é dimostrata in
grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri soggetti,
tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica. Si
devono, pertanto, continuare ad adottare le adeguate
precauzioni.
�
Sulla base dei risultatiin vitro e sui principali
sistemi metabolici conosciuti di abacavir, la possibilità
che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali,
è bassa. Il P450 non gioca un ruolo principale nel
metabolismo di abacavir, e abacavir non inibisce il metabolismo
mediato da CYP3A4. Abacavir ha anche dimostratoin vitro
di non inibire gli enzimi CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6, in
concentrazioni clinicamente rilevanti.
Negli studi clinici non è stata osservata induzione del
metabolismo epatico. Pertanto vi sono scarse probabilità
di interazioni con inibitori della proteasi antiretrovirali ed
altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P450. Gli
studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni
clinicamente significative fra abacavir, zidovudina e
lamivudina.
Potenti induttori enzimatici come la rifampicina, il
fenobarbital e la fenitoina, possono, attraverso la loro azione
su l’UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente
la concentrazione plasmatica di abacavir.
Etanolo: il metabolismo di abacavir è alterato
dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento
della AUC di abacavir di circa 41%. Questi risultati non sono
considerati clinicamente significativi. Abacavir non ha effetto
sul metabolismo dell’etanolo.
Metadone: in uno studio di farmacocinetica, la
somministrazione concomitante di 600 mg� di abacavir due volte al
giorno� con metadone� ha mostrato una riduzione del 35% della�
Cmax di abacavir e un ritardo di un'ora� nella t
max , ma la AUC era immutata. I cambiamenti della
farmacocinetica di� abacavir� non sono stati considerati
clinicamente rilevanti. In questo studio abacavir ha aumentato�
la clearance sistemica media del metadone del 22%. Non è
pertanto possibile escludere l’induzione di enzimi
metabolizzanti il farmaco. I pazienti che vengono trattati con
metadone e abacavir� devono essere controllati per la comparsa
di� sintomi di astinenza indicativi di un sotto dosaggio,
poichè talvolta può essere richiesto un
riaggiustamento� del dosaggio del metadone.
Retinoidi: i composti retinoidi sono eliminati
attraverso l’alcool deidrogenasi. L’interazione con
abacavir è possibile ma non è stata studiata.
�
Gravidanza: non è raccomandato
l’uso di Ziagen in donne in gravidanza. La sicurezza
d’impiego di abacavir durante la gravidanza umana non
è stata stabilita. E’ stato dimostrato
nell’animale che si verifica un passaggio transplacentare
di abacavir e/o dei suoi metaboliti correlati. Nel ratto, ma non
nel coniglio, si è verificata tossicità per
l’embrione in sviluppo e per il feto (vedi 5.3 Dati
preclinici di sicurezza). Non è stato possibile stabilire
il potenziale teratogeno di abacavir dagli studi animali.
Allattamento: abacavir ed i suoi metaboliti sono
secreti nel latte delle femmine di ratto che allattano. Ci si
aspetta che questi siano secreti anche nel latte umano,
benché ciò non sia stato confermato. Non esistono
dati disponibili sulla sicurezza dell’abacavir
somministrato a bambini di età inferiore a 3 mesi.
Pertanto si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro
bambini mentre vengono trattate con abacavir. Inoltre, gli
esperti raccomandano che ove è possibile, le donne con
infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di
evitare la trasmissione dell’HIV.
�
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di
guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
�
Ipersensibilità (vedi anche� 4.4 Avvertenze
speciali e opportune precauzioni d’impiego):
Negli studi clinici, circa il 4% dei soggetti in trattamento
con abacavir ha sviluppato una reazione di
ipersensibilità; alcuni di questi casi si sono rivelati
pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le
precauzioni assunte. Tale reazione è caratterizzata dalla
comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento
multi-organico/sistemico.
Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di
ipersensibilità avranno febbre e/o rash (generalmente
maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome,
tuttavia alcune reazioni si sono manifestate senza rash o
febbre.
I segni ed i sintomi di questa reazione di
ipersensibilità sono elencati di seguito. Questi sono
stati identificati sia dagli studi clinici sia dalla
farmacovigilanza successiva alla commercializzazione. Quelli
riportati in almeno il 10% dei pazienti con reazione di
ipersensibilità sono� evidenziati in grassetto.
�
Cute: rash (generalmente maculopapulare o urticarioide)
Tratto gastrointestinale:��nausea, vomito,
diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca
Tratto respiratorio: ��dispnea, tosse,
mal di gola
Varie:��febbre, stato di
torpore, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione,
congiuntivite, anafilassi
Neurologia/psichiatria: cefalea,
parestesie
Ematologia:� linfopenia
Fegato/pancreas: �� alterazione dei test di
funzionalità epatica, epatite, insufficienza
epatica
Apparato muscoloscheletrico: ��mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina
fosfochinasi elevata
Urologia: ������� creatininemia elevata,
insufficenza renale
Rash (81% verso 67% rispettivamente) e manifestazioni
gastrointestinali (70% verso 54% rispettivamente) sono stati
più frequentemente� riportati� nei bambini in confronto
agli adulti.
In alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilità si
era inizialmente pensato che fossero affetti da gastroenterite,
patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) oppure
da malattia simil influenzale. Questo ritardo nella diagnosi di
reazione di ipersensibilità ha� comportato che la terapia
con Ziagen sia stata continuata o iniziata di nuovo, con la
conseguenza di una reazione di ipersensibilità più
grave o di morte. Pertanto nei pazienti che si presentino con i
sintomi di queste malattie deve essere attentamente presa in
considerazione la diagnosi di reazione di
ipersensibilità.
I sintomi generalmente apparivano entro le prime sei settimane
(tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall’inizio del
trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire
in ogni momento della terapia. Un attento controllo medico
è necessario durante i primi due mesi, con consultazione
medica ogni due settimane.
I fattori di rischio che possono predire l’evento o la
gravità dell’ipersensibilità
all’abacavir non sono stati identificati. Tuttavia è
probabile che una terapia non continua possa incrementare il
rischio di sviluppo di sensibilizzazione e quindi la comparsa di
reazioni di ipersensibilità clinicamente
significative.
Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati
dell’importanza di assumere regolarmente Ziagen.
La riassunzione di Ziagen dopo una reazione di
ipersensibilità, provoca un’immediata ricomparsa dei
sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi della
reazione di ipersensibilità è generalmente
più grave della forma verificatasi all’inizio e
può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita sia
la morte. I pazienti che sviluppano questa reazione di
ipersensibilità,� devono interrompere Ziagen e non devono
più essere trattati con Ziagen o con qualsiasi altro
medicinale contenente abacavir (ad esempioTrizivir).
Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare
il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa
per la vita, Ziagen deve essere sospeso definitivamente qualora�
non si possa escludere l'ipersensibilità anche quando
altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia
simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri
medicinali).
Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza,
talora dimostratesi pericolose per la vita,� si sono verificate
dopo che Ziagen era stato assunto nuovamente� da pazienti che,
prima di interrompere� Ziagen, avevano manifestato anche solo uno
dei� sintomi� principali dell'ipersensibilità (rash
cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o
sintomi, quali stato di torpore e malessere). Il sintomo
più comune identificato in una reazione di
ipersensibilità è stato il rash cutaneo. Tuttavia,
in rarissimi casi, sono state riferite� reazioni di
ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la
terapia� e che non avevano manifestato in
precedenza sintomi di una reazione di
ipersensibilità. In entrambi i casi, se si decide di
riprendere Ziagen, ciò dovrà� essere fatto in un
ambiente dove sia disponibile� un pronto intervento medico.
Ciascun paziente deve essere avvisato� riguardo a questa
reazione di ipersensibilità ad abacavir
Per molti degli altri eventi avversi riportati, non è
chiaro se essi siano correlati a Ziagen, all'ampia� gamma di
medicinali usati nel trattamento della malattia da HIV o come
conseguenza della malattia stessa.
Le seguenti reazioni avverse� possono essere correlate� a
Ziagen. La� maggior parte di queste non sono state considerate
una limitazione al trattamento. Tuttavia si deve porre
particolare attenzione per escludere� la possibilità di
una reazione di ipersensibilità ogni qual volta si
manifesti ciascuno di questi sintomi.
Comune (maggiore di 1/100)
Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea.
Altri: cefalea, febbre, stato di torpore,
affaticamento, anoressia.
Raro (minore di 1/1000)
Sono stati riportati casi di pancreatite ma una relazione
causale con il trattamento con Ziagen non è certa.
Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi�
di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati� a
grave epatomegalia e steatosi epatica (vedi sezione 4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Anomalie di laboratorio- Negli studi clinici�
controllati erano infrequenti le anomalie di laboratorio
correlate al trattamento con Ziagen, e la loro incidenza non era
diversa nei pazienti trattati con Ziagen ed in quelli
appartenenti ai gruppi di controllo.
�
Negli studi clinici sono state somministrate a pazienti dosi
singole fino a 1200 mg e dosi giornaliere di abacavir fino a 1800
mg, senza rilevare reazioni avverse inattese. Gli effetti di dosi
più elevate non sono noti. Se si verifica sovradosaggio,
il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di
tossicità (vedi 4.8 Effetti indesiderati) e deve esser
sottoposto a trattamento standard di sostegno, come necessario.
Non è noto se abacavir possa essere eliminato dalla
dialisi peritoneale o dalla emodialisi.
�
Categoria farmacoterapeutica - inibitori nucleosidici della
trascrittasi inversa, codice ATC: J05A F06
Abacavir è un analogo nucleosidico inibitore della
trascrittasi inversa. E’ un antivirale selettivo contro il
virus HIV-1 e HIV-2, compresi gli isolati HIV-1 con ridotta
suscettibilità alla zidovudina, lamivudina, zalcitabina,
didanosina o nevirapina. Gli studiin vitro hanno
dimostrato che il suo meccanismo di azione in relazione
all’HIV consiste nella inibizione dell’enzima
trascrittasi inversa dell’HIV, che conduce alla
terminazione dell’allungamento della catena ed alla
interruzione del ciclo di replicazione virale. Abacavir mostra
sinergiain vitro in associazione con nevirapina e
zidovudina. Si è dimostrato avere effetti additivi in
associazione a didanosina, zalcitabina, lamivudina e
stavudina.
Sono stati selezionatiin vitro isolati di HIV-1
resistenti ad abacavir: essi sono associati a specifici
cambiamenti genotipici nelle regioni del codone della
trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R, L74V, e Y115F). La
resistenza virale all’abacavir si sviluppa in modo
relativamente lentoin vitro ed�in vivo,
poiché richiede mutazioni multiple per raggiungere un
aumento di 8 volte della IC50 sul virus selvaggio, che
possa essere significativo a livello clinico. Isolati resistenti
all’abacavir possono anche mostrare ridotta
sensibilità alla lamivudina, zalcitabina e/o didanosina,
ma rimangono sensibili alla zidovudina ed alla stavudina.
E’ improbabile la resistenza crociata fra abacavir e gli
inibitori della proteasi e gli inibitori non nucleosidici della
trascrittasi inversa. E’ stata dimostrata una ridotta
sensibilità all’abacavir in ceppi isolati in clinica
di pazienti con replicazione virale non controllata, che erano
stati pre-trattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi
ed erano resistenti. I ceppi isolati in clinica con tre o
più mutazioni associate agli inibitori nucleosidici della
trascrittasi sono difficilmente suscettibili
all’abacavir.
Esperienza clinica
Studi clinici nei pazienti mai sottoposti a terapie
antiretrovirali (pazienti naive)
Negli adulti� trattati con abacavir in associazione con
lamivudina e zidovudina, la percentuale di pazienti con carica
virale non rilevabile (<400copie/ml) era approssimativamente
del 70% (analisi su “intention to treat” a 48
settimane) con un corrispondente aumento delle cellule CD4.
Uno studio clinico negli adulti, in doppio cieco,
randomizzato, controllato con placebo ha confrontato
l'associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina con
l'associazione di indinavir, lamivudina e zidovudina. A causa
dell'alta proporzione di sospensioni premature (42% di pazienti
hanno interrotto il trattamento randomizzato entro la
48a settimana) non può essere tratta nessuna
conclusione definitiva riguardo all'equivalenza dei due regimi di
trattamento alla 48a settimana. Benchè sia
stato osservato un effetto antivirale simile tra i regimi
contenenti abacavir ed indinavir, in termini di proporzione di
pazienti con carica virale non rilevabile (< 400
copie/ml; analisi intent to treat (ITT), 47% versus 49%; come
treated analysis (AT), 86% versus 94% per le associazioni
abacavir e indinavir rispettivamente), i risultati favorivano la
combinazione con indinavir in particolare nel gruppo di pazienti
con alta carica virale (>100.000 copie/ml all'inizio del
trattamento; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% per abacavir
e indinavir rispettivamente).
In uno studio che confrontava in aperto le combinazioni di
NRTI (con o senza nelfinavir in cieco ) nei bambini, una quota
più ampia� di bambini� trattati con abacavir e lamivudina
(71%) o con abacavir e zidovudina (60%) aveva� HIV-1 RNA
< 400 copie/ml a 48 settimane� rispetto a quelli
trattati� con lamivudina e zidovudina (47%) [ p=0.09, analisi
“intention to treat “]. Allo stesso modo una quota
più ampia di bambini trattati con� regimi contenenti
abacavir� aveva HIV-1 RNA <50 copie/ml a 48 settimane
(53%, 42% e 28% rispettivamente, p=0.07).
Studi clinici in pazienti già sottoposti a
terapia
Negli adulti� esposti in maniera moderata alla terapia
antiretrovirale l’aggiunta di abacavir alla terapia
antiretrovirale di associazione ha fornito un modesto beneficio
nella riduzione della carica virale (cambiamento mediano
0,44log10 � copie/ml a 16 settimane).
In pazienti pesantemente pre-trattati con inibitori
nucleosidici della trascrittasi inversa, l’efficacia di
abacavir è molto bassa. Il grado di beneficio come parte
di un nuovo regime di associazione, dipenderà dalla natura
e dalla durata della precedente terapia che potrebbe aver
selezionato alcune varianti dell’HIV-1 con una resistenza
crociata all’abacavir.
Ulteriori informazioni
La tollerabilità e l’efficacia di Ziagen in
diversi regimi di differenti associazioni di più farmaci,
non sono state ancora completamente stabilite (in particolare
nella combinazione con inibitori non nucleosidici della
trascrittasi inversa).
Abacavir penetra nel liquido cefalorachidiano (vedi 5.2
Proprietà farmacocinetiche) e ha mostrato di ridurre i
livelli di HIV-1RNA nel liquor. Tuttavia non si è visto
alcun effetto sulle prestazioni neuropsicologiche quando esso
veniva somministrato in pazienti con dementia complex da HIV.
�
Assorbimento: abacavir è ben
assorbito ed in maniera rapida dopo somministrazione orale. La
biodisponibilità assoluta dell’abacavir orale negli
adulti è di circa l’83%. Dopo somministrazione
orale, il tempo medio (tmax) per il raggiungimento
della concentrazione massima nel siero di abacavir è di
circa 1,5 ore per la formulazione in compresse e di circa 1 ora
per la formulazione in soluzione. Non sono state osservate
differenze fra la AUC delle compresse o della soluzione. A dosi
terapeutiche (300 mg due volte al giorno), la Cmax
allo stato stazionario di abacavir compresse è di circa 3
mg/ml e la AUC in un intervallo posologico di 12 ore è
circa 6 mg/ora/ml. La Cmax della soluzione orale
è leggermente più elevata di quella delle
compresse.
Il cibo ha ritardato l’assorbimento e diminuito la
Cmax di abacavir ma non ha influenzato le
concentrazioni plasmatiche globali (AUC). Pertanto Ziagen
può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione: dopo somministrazione
endovenosa, il volume apparente di distribuzione è
risultato circa 0,8 l/kg, ad indicare che abacavir penetra
liberamente nei tessuti corporei.
Studi su pazienti con infezione da HIV hanno dimostrato la
buona penetrazione dell’abacavir nel liquido
cefalorachidiano, con un rapporto delle AUC liquor/plasma
compreso fra 30 e 44%. Quando abacavir è somministrato
alla dose di 600 mg due volte al giorno, i valori osservati delle
concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della
IC50 di abacavir che è di 0,08 mg/ml o 0,26
mM.
Gli studi sul legame proteicoin vitro indicano che
abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) alle
proteine plasmatiche a concentrazioni terapeutiche. Ciò
indica una bassa probabilità di interazioni con altri
medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine
plasmatiche.
Metabolismo: abacavir è
principalmente metabolizzato dal fegato e approssimativamente il
2% della dose somministrata escreta dal rene, come composto
immodificato. Le vie metaboliche principali nell’uomo sono
rappresentate dall’alcool deidrogenasi e dalla
glucuronidazione con produzione di acido 5’-carbossilico e
del 5’-glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose
nelle urine.
Eliminazione: l’emivita media di
abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo dosi orali multiple di
abacavir 300�mg due volte al giorno non vi è significativo
accumulo di abacavir. L’eliminazione di abacavir avviene
tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei
metaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e
l’abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa
l’83% della dose di abacavir somministrata, la restante
porzione è eliminata nelle feci.
Popolazioni speciali:
Soggetti con compromissione epatica: abacavir
è metabolizzato principalmente dal fegato. La
farmacocinetica di abacavir è stata studiata nei pazienti
con lieve compromissione epatica (Child-Pugh score 5-6) trattati
con�� una singola dose di 600 mg. I risultati mostravano che vi
era un aumento medio di 1.89 volte [1.32; 2.70] nella AUC di
abacavir, e di 1.58 volte [1.22; 2.04] nell’emivita di
eliminazione. Non è possibile alcuna raccomandazione�
sulla riduzione della dose� nei pazienti con compromissione
epatica lieve� a causa della considerevole variabilità�
dell’esposizione ad abacavir.
Soggetti con compromissione
renale: abacavir è metabolizzato
principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di
abacavir escreto nelle urine immodificato. La farmacocinetica di
abacavir in pazienti con malattia renale all’ultimo stadio
è simile a quella dei pazienti con normale
funzionalità renale. Pertanto nessuna riduzione della dose
è richiesta in pazienti con compromissione renale. Sulla
base di una limitata esperienza, Ziagen dovrebbe essere evitato
nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio.
Bambini: secondo studi clinici condotti
nei bambini, abacavir è rapidamente e ben assorbito
in forma di soluzione orale somministrata ai bambini. I parametri
farmacocinetici globali nei bambini sono confrontabili a quelli
degli adulti, con una più ampia variabilità nelle
concentrazioni plasmatiche. La dose raccomandata per i bambini di
età compresa fra tre mesi e 12 anni è di 8 mg/kg
due volte al giorno. Ciò comporterà una media
leggermente più alta delle concentrazioni plasmatiche nei
bambini� assicurando che la maggior parte raggiunga� le
concentrazioni terapeutiche equivalenti ai 300 mg due volte al
giorno negli adulti.
Non ci sono dati sufficienti� per raccomandare l’uso di
Ziagen nei bambini di età inferiore ai tre mesi. Dati
limitati disponibili indicano� che una dose di 2 mg/kg nei
neonati di età inferiore ai 30 giorni, fornisce� AUC
simili o maggiori� rispetto alla dose di 8 mg/kg somministrata ai
bambini più grandi.
Anziani: la cinetica di abacavir non è
stata studiata nei pazienti di età superiore a 65
anni.
�
Abacavir non si è dimostrato mutageno nei test sui
batteri, ma mostrava attivitàin vitro nel test di
aberrazione cromosomica sui linfociti umani, nel test sul linfoma
di topo, e nel test sul micronucleoin vivo. Ciò
è in accordo con la nota attività di altri analoghi
nucleosidici. Tali risultati indicano che abacavir possiede una
debole potenzialità di causare danno cromosomicoin
vitro edin vivo ad alte concentrazioni.
Gli studi di cancerogenesi mediante somministrazione orale di
abacavir nel topo e nel ratto, hanno mostrato un aumento
nell’incidenza di tumori maligni e benigni. I tumori
maligni� si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei maschi
e nella ghiandola del clitoride delle femmine di entrambe le
specie e nei ratti nella ghiandola tiroide dei maschi, nel
fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto�
sottocutaneo delle femmine.
La maggior parte di� questi tumori si verificava alle
più alte dosi di abacavir di 330 mg/kg/die nel topo e di
600 mg/kg/die nel ratto. L’eccezione era il tumore alla
ghiandola del prepuzio� che si verificava� a dosi di 110 mg/kg
nel topo. L’esposizione sistemica senza effetti nel topo e
nel ratto era equivalente a 3-7 volte� l’esposizione
sistemica nell’uomo durante la terapia. Benchè il
potenziale cancerogeno� sia sconosciuto nell’uomo, questi
dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi�
nell’uomo venga superato dal potenziale beneficio
clinico.
Negli studi di tossicologia preclinica il trattamento con
abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e
nelle scimmie. La rilevanza clinica di questa osservazione
è sconosciuta. Dagli studi clinici, non si evidenzia che
abacavir sia epatotossico. Inoltre non è stata osservata
nell’uomo una autoinduzione del metabolismo di abacavir o
induzione di altri farmaci metabolizzati a livello epatico.
A seguito della somministrazione di abacavir� per due anni,
è stata osservata� lieve degenerazione del miocardio� nel
cuore del topo e del ratto. Le esposizioni sistemiche erano pari
a dosi da 7� a 24 volte���� l’esposizione sistemica attesa
nell’uomo. La rilevanza clinica di queste osservazioni non
è stata determinata.
In studi di tossicologia della riproduzione� è stata
osservata tossicità embrionale e fetale nel ratto ma non
nel coniglio. Queste osservazioni includevano diminuzione del
peso corporeo del feto, edema fetale e incremento delle
anomalie/malformazioni dello scheletro, morti precoci
intra-uterine e nati morti. A causa di questa tossicità
embrio-fetale, non può essere tratta alcuna conclusione
riguardo il potenziale teratogeno di abacavir.
Uno studio di fertilità nel ratto ha mostrato che
abacavir non aveva effetti sulla fertilità maschile e
femminile.
�
Sorbitolo 70%, saccarina sodica, sodio citrato, acido citrico
anidro, metil paraidrossibenzoato, propil paraidrossibenzoato,
glicole propilenico, maltodestrina, acido lattico, gliceril
triacetato, aromi naturali e artificiali di fragola e banana,
acqua depurata.
�
Non pertinente
�
2 anni
Eliminare la soluzione orale due mesi dopo la prima
apertura
�
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C
�
Ziagen soluzione orale è fornito in flaconi di
polietilene ad alta densità con chiusura a prova di
bambino, contenente 240 ml di soluzione orale. Alla confezione
sono acclusi anche una siringa dosatrice in polipropilene da 10
ml ed un adattatore in polietilene.
�
Per la misurazione accurata della dose prescritta di soluzione
orale viene fornita una siringa dosatrice. Le istruzioni per
l’uso sono incluse nella confezione.
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Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
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EU/1/99/112/002
A.I.C. N. 034499020
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8 Luglio 1999
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24 Ottobre 2001
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