Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Polvere per soluzione per infusione endovenosa.
- [Vedi Indice]
ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa
è indicato nel trattamento della polmonite acquisita in
comunità causata da organismi sensibili, inclusa la
Legionella pneumophila, in pazienti che richiedono una
terapia iniziale endovenosa.
ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa
è indicato nel trattamento della malattia infiammatoria
pelvica causata da organismi sensibili, in pazienti che
richiedono una terapia iniziale endovenosa.
�
Nel trattamento della polmonite acquisita in comunità,
il dosaggio raccomandato per l’adulto è di 500 mg di
ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa in
un’unica dose giornaliera per via endovenosa per almeno due
giorni. La terapia per via endovenosa deve essere seguita da
quella orale con un dosaggio di 500 mg in monosomministrazione
giornaliera per un periodo complessivo di trattamento di 7-10
giorni. Il momento nel quale effettuare il passaggio alla terapia
orale deve essere deciso dal medico in base alla risposta
clinica.
Nel trattamento della malattia infiammatoria pelvica, il
dosaggio raccomandato per l’adulto è di 500 mg di
ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa in
un’unica dose giornaliera per via endovenosa per uno o due
giorni. La terapia per via endovenosa deve essere seguita da
quella orale con un dosaggio di 250 mg in monosomministrazione
giornaliera per un periodo complessivo di trattamento di 7
giorni. Il momento nel quale effettuare il passaggio alla terapia
orale deve essere deciso dal medico in base alla risposta
clinica.
Anziani: Il medesimo schema posologico può essere
applicato al paziente anziano.
Bambini: L’efficacia e la tollerabilità di
ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa nel
trattamento delle infezioni nei bambini e negli adolescenti di
età inferiore a 16 anni non sono state stabilite. In studi
clinici controllati è stata somministrata azitromicina per
via orale a pazienti pediatrici (da 6 mesi a 16 anni). Per
informazioni sull’uso dell’azitromicina nel
trattamento dei pazienti pediatrici, vedere il Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto delle formulazioni orali
dell’azitromicina.
Somministrazione
ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa dopo
ricostituzione e diluizione deve essere somministrato per
infusione endovenosa. ZITROMAX polvere per soluzione per
infusione endovenosa non deve essere somministrato in bolo o per
via intramuscolare.
La concentrazione della soluzione e la durata
dell’infusione devono essere pari a: 1 mg/ml in 3 ore
oppure 2 mg/ml in 1 ora.
Preparazione della soluzione per somministrazione
endovenosa
Ricostituzione
La soluzione iniziale deve essere preparata aggiungendo 4,8 ml
di acqua sterile per iniezioni al flaconcino contenente la
polvere. Agitare il flaconcino fino a completa dissoluzione del
medicinale. Si raccomanda di usare una siringa standard da 5 ml
per prelevare il volume esatto di 4,8 ml di acqua sterile per
iniezioni. 1 ml di soluzione ricostituita contiene 100 mg di
azitromicina.
I farmaci da somministrare per via parenterale devono essere
controllati attentamente per escludere la presenza di particolato
nella soluzione. Nel caso in cui siano evidenti particelle in
sospensione, la soluzione deve essere eliminata.
La soluzione ricostituita deve essere diluita prima della
somministrazione seguendo le istruzioni indicate di seguito.
Diluizione
Per ottenere una concentrazione di azitromicina pari a 1,0-2,0
mg/ml, prelevare dal flaconcino 5 ml della soluzione ricostituita
(concentrazione 100 mg/ml), aggiungendoli al volume appropriato
di uno dei solventi indicati nella sezione 6.6.
�
|
Concentrazione finale della soluzione per
infusione
|
Volume del solvente
|
|
1,0 mg/ml
|
500 ml
|
|
2,0 mg/ml
|
250 ml
|
�
La somministrazione endovenosa di una dose di 500 mg di
azitromicina, diluita secondo le istruzioni, deve essere
effettuata in un periodo di tempo non inferiore a 60 minuti.
�
ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa
è controindicato nei pazienti con ipersensibilità
ai componenti del prodotto o ad altre sostanze strettamente
correlate da un punto di vista chimico.
Grave insufficienza epatica.
Generalmente controindicato durante la gravidanza e
l’allattamento e nella primissima infanzia (vedi sezione
4.6 Gravidanza e allattamento).
�
Come con l’eritromicina e altri macrolidi sono state
raramente riportate reazioni allergiche gravi, incluse angioedema
e anafilassi (raramente fatale) che possono recidivare anche in
assenza di una nuova assunzione del farmaco, dopo la sospensione
del trattamento sintomatico. Queste reazioni richiedono la
sospensione del farmaco e l’instaurarsi di un trattamento
sintomatico seguito da un periodo di osservazione prolungato.
Con i farmaci antibatterici a largo spettro può
verificarsi la comparsa di colite pseudomembranosa.
Non è richiesto un aggiustamento posologico in pazienti
con lieve danno renale (clearance della creatinina > 40
ml/min), ma non vi sono dati riguardo l’uso di azitromicina
in pazienti con clearance della creatinina < 40 ml/min. Per
questo, in tali soggetti il farmaco dovrebbe essere usato con
precauzione.
In pazienti con insufficienza epatica di grado lieve-moderato,
non è stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni
significative della farmacocinetica sierica
dell’azitromicina rispetto a persone con
funzionalità epatica normale. In questi pazienti
l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine
sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta
clearance epatica. Pertanto, per pazienti con insufficienza
epatica di grado lieve-moderato, non è necessaria una
modificazione della dose. Tuttavia, dal momento che il fegato
rappresenta la principale via di eliminazione
dell’azitromicina, dovrebbe essere posta attenzione, sotto
sorveglianza medica, nell’uso di azitromicina in pazienti
con malattie epatiche o insufficienza epatica.
In pazienti in trattamento con derivati dell’ergotamina
la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato
crisi di ergotismo. Attualmente non vi sono dati a disposizione
sulla possibilità teorica di insorgenza di crisi di
ergotismo; pertanto, azitromicina ed ergotamina non dovrebbero
essere somministrati contemporaneamente.
Così come con ogni altra preparazione antibiotica,
è raccomandata una particolare osservazione per
l’eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi
non sensibili inclusi i funghi.
ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa deve
essere ricostituito e diluito seguendo le istruzioni e deve
essere somministrato con infusioni di durata non inferiore a 60
minuti.
In tutti i volontari che hanno ricevuto infusioni con
concentrazioni superiori a 2.0 mg/ml, sono state segnalate
reazioni locali in sede di inoculo e pertanto tali concentrazioni
devono essere evitate.
�
Le informazioni seguenti sulle interazioni con altri farmaci
si riferiscono alle formulazioni orali
dell’azitromicina.
Antiacidi
Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti
derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e
azitromicina orale, non è stato rilevato alcun effetto
sulla biodisponibilità dell’azitromicina, sebbene
sia stata osservata una riduzione del 30% delle massime
concentrazioni sieriche. Pertanto, i pazienti in terapia con
azitromicina orale e antiacidi contenenti magnesio e alluminio
non devono assumere i due farmaci contemporaneamente. La
somministrazione di antiacidi orali non dovrebbe alterare le
caratteristiche dell’azitromicina somministrata per via
endovenosa.
Carbamazepina
Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari
sani, non è stato osservato alcun effetto significativo
sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita
attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente
azitromicina.
Cimetidina
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per
valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina
somministrata a distanza di 2 ore dall’azitromicina, non si
sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica
dell’azitromicina.
Ciclosporina
Poiché non sono disponibili i dati conclusivi degli
studi clinici e di farmacocinetica condotti per valutare le
possibili interazioni tra azitromicina e ciclosporina, la
somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela.
Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente
necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della
ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovrà
essere modificato di conseguenza.
Digossina
Alcuni antibiotici macrolidi possono compromettere in alcuni
pazienti il metabolismo microbico della digossina a livello
intestinale. I pazienti che assumono contemporaneamente
azitromicina e digossina, dovranno tenere conto del possibile
aumento dei livelli di digossina.
Ergotamina
A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo,
l’uso concomitante di azitromicina e derivati
dell’ergotamina è sconsigliato (vedi sezione 4.4
Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso).
Metilprednisolone
Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha
evidenziato che l’azitromicina non influisce in modo
significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.
Teofillina
La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina
a volontari sani non ha evidenziato alcuna interazione tra i due
farmaci.
Terfenadina
Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni
tra azitromicina e terfenadina. Nei pazienti che hanno assunto i
due farmaci contemporaneamente si sono verificati rari casi di
interazione per i quali non è stato però possibile
stabilire o escludere una correlazione certa.
Zidovudina
La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi
multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina non ha modificato la
farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della
zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la
somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle
concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita
clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate.
L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma
può comunque costituire un beneficio per il paziente.
Didanosina
E’ stato osservato che la somministrazione contemporanea
di dosi giornaliere di 1200 mg di azitromicina e didanosina in 6
pazienti non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della
didanosina rispetto al placebo.
Efavirenz
La somministrazione concomitante di una dose singola
giornaliera di azitromicina (600 mg) e di efavirenz (400 mg) per
sette giorni non ha prodotto alcuna interazione farmacocinetica
clinicamente significativa. Non è necessaria alcuna
modifica del dosaggio quando l’azitromicina viene
somministrata in associazione ad efavirenz.
Fluconazolo
La somministrazione concomitante di una dose singola di
azitromicina (1200 mg) non ha alterato la farmacocinetica di una
dose singola di fluconazolo (800 mg). Il tempo di esposizione
totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state
influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo,
mentre è stata osservata una diminuzione della
Cmax (18 %) clinicamente irrilevante. Non è
necessaria alcuna modifica del dosaggio quando
l’azitromicina viene somministrata in associazione al
fluconazolo.
Indinavir
La somministrazione concomitante di una dose singola di
azitromicina (1200 mg) non ha evidenziato un effetto
statisticamente significativo sulla farmacocinetica
dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5
giorni in dosi da 800 mg. Non è necessaria alcuna modifica
del dosaggio quando l’azitromicina viene somministrata in
associazione ad indinavir.
Nelfinavir
La somministrazione concomitante di una dose di azitromicina
(1200 mg) e nelfinavir allosteady-state (750 mg tre volte
al giorno) ha prodotto una diminuzione del 16 % dell’AUC
media (0-8 ore) del nelfinavir e del suo metabolita M8, un
incremento di circa il 113 % dell’AUC (0-¥)
dell’azitromicina e del 136 % della sua Cmax.
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando
l’azitromicina viene somministrata in associazione a
nelfinavir; tuttavia si dovrebbe prendere in considerazione un
attento monitoraggio degli effetti collaterali riportati per
l’azitromicina.
Rifabutina
La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina
non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.
Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti
che assumevano i due farmaci contemporaneamente; sebbene sia noto
che la rifabutina determini neutropenia, non è stato
possibile stabilire una relazione di causalità tra i
suddetti episodi� di neutropenia e l’associazione
rifabutina-azitromicina (vedi sezione 4.8 Effetti
indesiderati).
Trimetoprim/Sulfametoxazolo
Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di
trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) e di azitromicina
(1200 mg), al 7° giorno non è stato riscontrato alcun
effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sul tempo di
esposizione o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim
che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di
azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi. Non
è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando
l’azitromicina viene somministrata in associazione a
trimetoprim/sulfametoxazolo.
Anticoagulanti orali di tipo cumarinico
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su
volontari sani è stato osservato che l’azitromicina
non modifica l’effetto anticoagulante di una singola dose
di warfarin da 15 mg.
Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di
potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della
somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti
orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita
una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza
con cui monitorare il tempo di protrombina.
Per quanto riguarda l’uso concomitante di azitromicina e
di altri farmaci che agiscono sulla coagulazione, poiché
non sono stati condotti studi specifici di interazione, si
consiglia un attento monitoraggio di quei pazienti che assumono i
suddetti farmaci in associazione.
Con altri macrolidi sono state osservate le seguenti
interazioni:
-teofillina: aumento delle concentrazioni sieriche di
teofillina;
-digossina: aumento dei livelli di digossina;
-triazolam: diminuita clearance del triazolam con
possibile aumento dell’effetto farmacologico del
triazolam;
-farmaci metabolizzati dal citocromo P450: elevazione
delle concentrazioni sieriche di carbamazepina, ciclosporina,
esobarbital e fenitoina.
�
Studi di riproduzione animale hanno dimostrato che
l’azitromicina attraversa la placenta, ma senza evidenti
pericoli per il feto. Non esistono dati sulla secrezione nel
latte materno. Inoltre, non è stata stabilita la sicurezza
d’uso durante la gravidanza umana e durante
l’allattamento. ZITROMAX polvere per soluzione per
infusione endovenosa dovrebbe pertanto essere usato nelle donne
in gravidanza e durante l’allattamento solamente ove i
benefici potenziali superino chiaramente i rischi e sotto il
controllo del medico.
�
Non è stato riportato alcun effetto di ZITROMAX polvere
per soluzione per infusione endovenosa sulla capacità di
guidare e sull’uso di macchine.
�
In seguito a somministrazione di azitromicina, per via
endovenosa e per via orale, nel trattamento della polmonite
acquisita in comunità, gli effetti collaterali più
frequentemente riportati sono: diarrea/feci molli, nausea, dolore
addominale e vomito. Con la somministrazione endovenosa
dell’azitromicina sono state riportate infiammazioni
locali/dolore nel sito di infusione. L’incidenza e la
gravità di queste reazioni in seguito alla
somministrazione di 500 mg di azitromicina sono risultate uguali
sia nel caso di somministrazione della durata di un’ora
(infusione da 250 ml alla concentrazione di 2 mg/ml) sia di 3 ore
(infusione da 500 ml alla concentrazione di 1 mg/ml).
In seguito a somministrazione di ZITROMAX (azitromicina), per
via endovenosa e per via orale, nel trattamento della malattia
infiammatoria pelvica in donne adulte, gli effetti collaterali
più frequentemente riportati sono: diarrea, nausea,
vaginite, dolore addominale, anoressia, rash e prurito. Quando
l’azitromicina è stata somministrata in concomitanza
con metronidazolo, un numero più elevato di donne ha
riportato i seguenti effetti indesiderati: nausea, dolore
addominale, vomito, reazioni locali in sede di inoculo,
stomatiti, capogiri e dispnea.
I seguenti effetti indesiderati sono stati precedentemente
riportati nella pratica clinica con l’azitromicina:
Apparato gastrointestinale: anoressia, nausea,
vomito/diarrea (raramente disidratazione) e feci molli,
dispepsia, disturbi addominali (dolore/crampi), stipsi,
flatulenza, colite pseudomembranosa e raramente scolorimento
della lingua.
Organi di senso: con i macrolidi sono stati
riportati casi di alterazione della funzionalità uditiva.
In seguito all’assunzione di azitromicina sono stati
osservati alcuni episodi di alterazione della funzionalità
uditiva, inclusi perdita della funzionalità uditiva,
sordità e/o tinnito, che nella gran parte dei casi si sono
verificati nel corso di studi sperimentali condotti con dosaggi
più elevati e per periodi più lunghi rispetto a
quelli normalmente raccomandati. Quando è stato possibile
ottenere informazioni relative al decorso dei pazienti è
stato constatato che nella maggior parte dei casi si è
trattato di episodi reversibili.
Raramente si sono verificati casi di alterazione del
gusto.
Apparato genito-urinario: sono stati riportati nefrite
interstiziale ed insufficienza renale acuta.
Sistema emopoietico: trombocitopenia. Sono stati
riscontrati inoltre alcuni episodi transitori di lieve
neutropenia sebbene non sia stata accertata una relazione causale
con l’azitromicina.
Sistema epato-biliare: sono stati osservati episodi di
alterazione della funzionalità epatica, tra cui epatite e
ittero colestatico. Sono stati segnalati rari casi di necrosi
epatica e insufficienza epatica che hanno raramente portato al
decesso del paziente. Non è stata comunque stabilita una
relazione di causalità.
Apparato muscoloscheletrico: artralgia.
Sintomi psichiatrici: reazioni aggressive,
irritabilità, agitazione e ansia.
Sistema riproduttivo: vaginite.
Sistema nervoso centrale e periferico: capogiro/leggera
vertigine, convulsioni (come riscontrato con altri macrolidi),
mal di testa, sonnolenza, parestesia e iperattività.
Cute e annessi cutanei: sono state riportate reazioni
allergiche tra cui prurito, rash, fotosensibilità,
edema, orticaria e angioedema.
Sono stati raramente riportati alcuni episodi di gravi
reazioni cutanee come eritema multiforme, sindrome di
Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica. Dolore locale e
infiammazione nel sito di infusione.
Sistema cardiovascolare: come con altri macrolidi, si
sono verificati alcuni casi di palpitazioni ed aritmie, tra cui
tachicardia ventricolare, sebbene non sia stata accertata una
relazione causale con l’azitromicina.
Generali: sono stati riportati casi di astenia, sebbene
non sia stata accertata una relazione di causalità con
l’azitromicina, moniliasi e anafilassi (raramente fatale)
(vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per
l’uso).
�
Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle
consigliate sono stati simili a quelli registrati con dosi
normali. In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate
misure generali sintomatiche e di supporto.
�
GRUPPO FARMACOTERAPEUTICO: antibatterici per uso sistemico:
macrolidi.
CODICE ATC: J 01 FA 10
ZITROMAX (azitromicina) è un farmaco appartenente ad
una nuova classe di antibiotici, denominata classe degli azalidi;
è derivata dall’inserimento di un atomo di azoto
nell’anello lattonico dell’eritromicina A. La sua
denominazione chimica è:
9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare
è 749,0.
L’azitromicina esplica la sua attività inibendo
la sintesi proteica batterica mediante legame con le
subunità ribosomiali 50s e prevenendo così la
traslocazione peptidica.
Nel corso di uno studio placebo-controllato è stato
osservato che nei pazienti che assumevano azitromicina la
possibilità di contrarre batteriemia da MAC era inferiore
al 50% rispetto ai pazienti trattati con placebo. Il tasso
complessivo di incidenza di infezioni disseminate da MAC
calcolato nell’arco di un anno è stato
dell’8,24% per l’azitromicina rispetto al 20,22% con
il placebo.
Nel corso di uno studio clinico è stato calcolato che
il rischio di sviluppare una batteriemia da MAC nei pazienti che
assumevano azitromicina era inferiore rispetto a quello osservato
per i pazienti che assumevano rifabutina. Tra i pazienti in
terapia con un’associazione di azitromicina e rifabutina la
possibilità di sviluppare batteriemia da MAC si è
ridotta di un terzo rispetto ai pazienti che assumevano uno solo
dei due farmaci. Il tasso complessivo di incidenza di infezioni
disseminate da MAC calcolato nell’arco di un anno è
stato di 7,62% tra i pazienti in terapia con azitromicina, 15,25%
tra quelli che assumevano rifabutina e 2,75% tra i pazienti
trattati con l’associazione rifabutina e azitromicina.
Tuttavia, tra questi ultimi un maggior numero di pazienti ha
interrotto la terapia a causa della scarsa
tollerabilità.
Nel corso degli studi sulla profilassi delle infezioni da MAC
anche la percentuale di altre infezioni batteriche è
diminuita grazie all’assunzione di ZITROMAX�
(azitromicina).
ZITROMAX� (azitromicina) dimostrain vitro
attività nei confronti di un’ampia gamma di batteri
che comprende:
Aerobi gram-positivi:Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes (Streptococcus
beta-emolitico di gruppo A),Streptococcus pneumoniae,
Streptococchi alfa-emolitici (gruppo viridanti), altri
Streptococchi eCorynebacterium diphteriae. Batteri
gram-positivi eritromicina resistenti qualiStreptococcus
faecalis (enterococcus) e molti ceppi di Stafilococchi
meticillino-resistenti mostrano resistenza crociata anche nei
confronti di ZITROMAX� (azitromicina).
Aerobi gram-negativi:Haemophilus influenzae,
Haemophilus parainfluenzae,Moraxella catarrhalis,
Acinetobacter spp.,Yersinia spp.,Legionella
pneumophila,Bordetella pertussis,Bordetella
parapertussis,Shigella spp.,Pasteurella spp.,
Vibrio cholerae eparahaemolyticus,Pleisiomonas
shigelloides.
ZITROMAX� (azitromicina) dimostra attività variabile
nei confronti diEscherichiacoli,Salmonella
enteritidis,Salmonella typhi,Enterobacter
spp.,Aeromonas hydrophila eKlebsiella spp.
In caso di infezioni sostenute da tali specie batteriche,
dovrebbero essere eseguiti test di sensibilità in vitro.
Proteus spp.,Morganella spp. ePseudomonas
aeruginosa sono di solito resistenti.
Batteri anaerobi:Bacteroides fragilis,
Bacteroides spp.,Clostridium perfringens,
Peptococcus spp.,Peptostreptococcus spp.,
Fusobacterium necrophorum ePropionibacterium
acnes.
Microrganismi causa di malattie veneree:Chlamydia
trachomatis,Treponema pallidum,Neisseria
gonorrhoeae edHaemophilus ducreyi.
Altri microorganismi:Borrelia burgdorferi
(agente della malattia di Lyme),Chlamydia pneumoniae,
Mycoplasma pneumoniae,Mycoplasma hominis,
Ureaplasma urealyticum,Campylobacter spp., e
Listeria monocytogenes.
Agenti patogeni opportunistici associati alle infezioni
HIV:Mycobacterium -intracellulare complex, Pneumocystis
carinii eToxoplasma gondii.
Farmacologia clinica
Trattamento della polmonite acquisita in comunità
In uno studio non comparativo in aperto effettuato su pazienti
affetti da polmonite acquisita in comunità, ai soggetti
è stata somministrata azitromicina per infusione
endovenosa (per 2-5 giorni) seguita da azitromicina per via orale
(a completamento di un periodo complessivo di trattamento di 7-10
giorni).� Tra i pazienti valutabili, i tassi di successo clinico
(guarigione e miglioramento) sono stati pari all’88%
(74/84) dopo 10-14 giorni� dal termine della terapia e��
all’86 %� (73/85) a 4-6 settimane.
In uno studio di confronto randomizzato in aperto tra
l’azitromicina (per via endovenosa seguita dalla terapia
orale) e la cefuroxima (per via endovenosa seguita dalla terapia
orale, in associazione o meno all’eritromicina) nella
terapia della polmonite acquisita in comunità, non sono
state osservate differenze statisticamente significative tra i
due trattamenti.
In questi due studi è stata riscontrata una percentuale
complessiva di guarigione dell’84 % (16/19) nei pazienti
con sierologia positiva perLegionella Pneumophila.
Inoltre, in uno studio aperto non comparativo, sono stati
sottoposti a trattamento con azitromicina per via endovenosa
seguita da azitromicina per via orale i pazienti positivi alla
Legionella Pneumophila (sierogruppo 1) con diagnosi
effettuata mediante un test antigenico specifico urinario. Dopo
10-14 giorni di terapia, è stata conseguita guarigione
clinica in 16 dei 17 pazienti valutabili e dopo 4-6 settimane, la
guarigione è stata ottenuta in 20 pazienti su 20.
Trattamento della malattia infiammatoria pelvica
I risultati di uno studio in aperto indicano che tre regimi
terapeutici della malattia infiammatoria pelvica (azitromicina
vs. azitromicina/metronidazolo e vs. doxiciclina, metronidazolo,
cefoxitina e probenecid) sono paragonabili sia dal punto di vista
dell’efficacia che della sicurezza. In un altro studio di
confronto in aperto, pazienti affette da malattia infiammatoria
pelvica sono state trattate con azitromicina E.V./orale vs.
azitromicina E.V. in associazione a metronidazolo E.V./orale e
vs. doxiciclina in associazione a amoxicillina-acido clavulanico
E.V./orale. Questi regimi terapeutici si sono dimostrati
paragonabili in termini di efficacia e sicurezza. I dati
riportati da questi studi mostrano un successo clinico
complessivo (guarigione e miglioramento) ≥ 97% in tutti i
gruppi di trattamento, con una percentuale di patogeni eradicati
al termine della terapia ≥ 96%. Al follow-up, la percentuale
di patogeni eradicati è stata ≥ 90%.
�
Assorbimento/Distribuzione
Nell’uomo, dopo somministrazione orale,
l’azitromicina si distribuisce velocemente ed ampiamente in
tutto l’organismo, con una biodisponibilità di circa
il 37%. Il tempo richiesto per ottenere livelli di picco
plasmatico è di 2-3 ore. Il tempo di emivita plasmatica
terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione
tissutale (da 2 a 4 giorni). Uno studio condotto su volontari
sani ha evidenziato che dopo un regime terapeutico di 5 giorni i
valori dell’AUC sono leggermente superiori nei soggetti
anziani (> 65 anni) rispetto ai soggetti più giovani
(< 40 anni); tuttavia poiché questi dati non sono
clinicamente significativi non è richiesto alcun
aggiustamento di dosaggio.
In pazienti ospedalizzati con polmonite acquisita in
comunità che hanno ricevuto monosomministrazioni
giornaliere di 500 mg di azitromicina per infusione endovenosa
(durata 1 ora, concentrazione pari a 2 mg/ml) per 2-5 giorni, la
Cmax media raggiunta è stata di 3,63 ±
1,60 mg/ml, il livello di soglia raggiunto dopo 24 ore è
stato di 0,20 ± 0,15 mg/ml e l’AUC24
è risultata pari a 9,60 ± 4,80 mg h/ml.
In volontari sani che hanno ricevuto 500 mg di azitromicina
per infusione endovenosa (durata 3 ore, concentrazione pari a 1
mg/ml), la Cmax media raggiunta è stata di 1,14
± 0,14 mg/ml, il livello di soglia raggiunto dopo 24 ore
è stato di 0,18 ±0,02 mg/ml e
l’AUC24 è risultata pari a 8,03 ±
0,86 mg h/ml.
Studi di cinetica hanno dimostrato livelli tissutali di
azitromicina più elevati rispetto a quelli plasmatici
(fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma),
indicando così che il farmaco è altamente legato ai
tessuti. Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone,
le tonsille e la prostata superano i valori delle
MIC90 per i patogeni comuni dopo una singola
somministrazione di 500 mg di azitromicina.
Concentrazioni elevate di azitromicina sono state reperite nei
tessuti ginecologici 96 ore dopo monosomministrazione orale di
500 mg.
Metabolismo/Eliminazione
In uno studio con dosi multiple condotto su 12 volontari sani
al dosaggio di 500 mg per via endovenosa (1 mg/ml in un ora) per
5 giorni, la quantità di azitromicina immodificata
eliminata nelle urine in 24 ore era pari a circa l’11 %
dopo la 1a dose e a circa il 14 % dopo la
5a dose. Questi valori sono più alti rispetto
al tasso del 6 % di farmaco immodificato riportato per
l’azitromicina somministrata per via orale.
L’eliminazione biliare costituisce la principale via di
eliminazione di farmaco immodificato dopo somministrazione
orale.
Concentrazioni molto elevate di farmaco immodificato sono
state trovate nelle bile umana insieme a 10 metaboliti, questi
ultimi formati mediante processi di N- e O- demetilazione,
mediante idrossilazione della desosamina e dell’anello
gliconico e mediante scissione dei cladinosio coniugati. Studi
condotti mediante HPLC e metodo microbiologico per valutare le
concentrazioni tissutali di tali metaboliti hanno dimostrato che
essi non giocano alcun ruolo nell’attività
antimicrobica di ZITROMAX polvere per soluzione per infusione
endovenosa.
Nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della
creatinina > 40 ml/min), non è stata dimostrata alcuna
evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica
sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con normale
funzionalità renale. Non vi sono dati di farmacocinetica
relativi all’uso dell’azitromicina nei pazienti con
più grave compromissione renale.
Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe
A) moderato (Classe B), non è stata dimostrata alcuna
evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica
sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con normale
funzionalità epatica. In questi pazienti
l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine
sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta
clearance epatica.
In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni
di azitromicina all’interno delle cellule fagocitarie. In
modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di
azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati rispetto ai
fagociti non attivati. Tale fenomeno determina, nel modello
animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di
infezione.
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In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di
40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica,
è stato osservato che l’azitromicina causa una
fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti
conseguenze tossicologiche. Non vi sono dati che possano
confermare la possibilità di una fosfolipidosi
clinicamente rilevante quando l’azitromicina viene
impiegata ai dosaggi normalmente raccomandati per
l’uomo.
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Acido citrico anidro, sodio idrossido.
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La soluzione ricostituita di ZITROMAX polvere per soluzione
per infusione endovenosa deve essere diluita seguendo le
istruzioni e con le soluzioni per infusione compatibili indicate
nella sezione 6.6 Istruzioni per l’uso.
�
3 anni.
La soluzione ricostituita è chimicamente e fisicamente
stabile per 24 ore se conservata a temperature inferiori ai 30
°C. Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il prodotto
deve essere usato immediatamente. Se la sospensione non viene
usata immediatamente, è compito di chi ne fa uso di
verificare i tempi e le condizioni di conservazione. Comunque si
consiglia di non superare le 24 ore a temperature comprese tra 2
e 8 °C, ad eccezione del caso in cui la
ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche
validate e controllate.
�
Nessuna precauzione particolare per la conservazione.
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Un flaconcino di vetro di tipo I da 10 ml con chiusura
costituita da stopper di gomma butilica di colore grigio e
sigillo di alluminio, contenente 500 mg di principio attivo.
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ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa
è contenuto in un flaconcino monouso. Il contenuto del
flaconcino deve essere ricostituito con 4,8 ml di acqua sterile
per iniezioni (100 mg/ml di azitromicina). Per la
somministrazione, il volume richiesto di soluzione ricostituita
viene aggiunto alla soluzione per infusione compatibile al fine
di ottenere una soluzione di azitromicina a concentrazione pari a
1,0-2,0 mg/ml.
I farmaci da somministrare per via parenterale devono essere
controllati attentamente per escludere la presenza di particolato
nella soluzione. Nel caso in cui siano evidenti particelle in
sospensione, la soluzione deve essere eliminata.
La stabilità chimica e fisica dopo ricostituzione
è stata dimostrata per 24 ore a 30 °C. Una volta
diluita secondo le istruzioni, la soluzione è stabile dal
punto di vista chimico e fisico per 24 ore a temperature uguali o
inferiori a 30 °C o per 7 giorni se conservata in frigorifero
(5 °C).
Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve
essere usato immediatamente. Se la sospensione non viene usata
immediatamente, è compito di chi ne fa uso verificare i
tempi e le condizioni di conservazione che normalmente non
dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8
°C, ad eccezione del caso in cui la ricostituzione/diluizione
sia avvenuta in condizioni asettiche validate e controllate.
La soluzione ricostituita deve essere diluita con una delle
seguenti soluzioni per infusione:
Soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.9 %)
Soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.45 %)
Ringer Lattato
Glucosio 5 % in acqua
Glucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.45 %)
con 20 mEq KCl
Glucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.45
%)
Glucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.30
%)
Glucosio 5 % in Ringer Lattato
La somministrazione endovenosa di una dose di 500 mg di
azitromicina, diluita secondo le istruzioni, deve avvenire in un
periodo di tempo non inferiore a 60 minuti.
ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa non
deve essere somministrato in bolo o per via intramuscolare.
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S.S. 156 km 50 – 04010 Borgo San Michele (LT)
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30 aprile 2002
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14 novembre 2001
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