Allopurinolo� �� ����������� ����������� ����������� 300���
mg������������������� ����������� �� 100����� mg������
Compresse e granuli dispersibili.
- [Vedi Indice]
Lo ZYLORIC è indicato per le principali manifestazioni
cliniche di deposito di acido urico/urato. Queste comprendono:
gotta articolare, tofi e/o interessamento renale per
precipitazione di cristalli o per urolitiasi.
Tali situazioni si manifestano nella gotta, nella litiasi
uratica e nella nefropatia acuta da acido urico, nelle malattie
neoplastiche e mieloproliferative con alto turnover cellulare,
nelle quali si hanno alti livelli di urato, o spontaneamente o in
conseguenza di terapia citotossica ed in certi disordini
enzimatici (in particolare la sindrome di Lesch-Nyhan).
Lo ZYLORIC è indicato inoltre per la prevenzione ed il
trattamento della litiasi ossalocalcica in presenza di
iperuricemia e/o iperuricuria.
�
Negli adulti la dose giornaliera media
è di 300 mg una volta al giorno.
Quando i valori elevati di uricemia e/o uricuria rendono
necessarie dosi maggiori, il medico può aumentare la dose
fino ad un massimo di 800 mg suddivisa in 2-3 somministrazioni
giornaliere dopo i pasti.
Al fine di ridurre la possibilità di attacchi acuti di
gotta si consiglia di iniziare il trattamento a basse dosi (100
mg) con incrementi settimanali di 100 mg sino ad ottenere il
dosaggio ottimale di mantenimento.
La normalizzazione del tasso uricemico si raggiunge in un
periodo di 1-3 settimane. Per la prevenzione delle nefropatie
uratiche secondarie, conseguenti all'eccessivo catabolismo
nucleoproteico nelle malattie neoplastiche, il trattamento con
ZYLORIC deve essere praticato, quando possibile, prima della
terapia citotossica al fine di correggere eventuali iperuricemia
e/o iperuricuria preesistenti.
La terapia con ZYLORIC può essere mantenuta durante la
terapia antimitotica e si può anche protrarre a tempo
indeterminato nella profilassi dell'iperuricemia eventualmente
insorgente durante le crisi naturali della malattia. Nel
trattamento prolungato una dose di 300-400 mg/die di Allopurinolo
è di solito sufficiente a normalizzare il livello
uricemico. Dal momento che l'Allopurinolo ed i suoi metaboliti
vengono eliminati attraverso il rene, in caso di scarsa
funzionalità di questo organo si può verificare un
prolungamento dell'emivita plasmatica del farmaco.
Per evitare possibili rischi a ciò conseguenti, si
può iniziare il trattamento con una dose di 100 mg di
Allopurinolo al giorno, aumentando la dose solo se i valori dei
livelli urinari o sierici di urato non si riducono
adeguatamente.
In alternativa al trattamento suggerito, per la posologia ci
si può basare sui valori della clearance della creatinina,
secondo lo schema seguente:
Clearance della creatinina��� ���Dose
superiore a 20 ml/min�������� 300 mg/die
tra 10 e 20 ml/min�������� 100-200 mg/die
inferiore a 10 ml/min����� 100 mg/die o a più lunghi
intervalli
Nei pazienti sottoposti ad emodialisi due o tre volte la
settimana è consigliabile una dose di 300-400 mg di
ZYLORIC immediatamente dopo ogni dialisi. Nessun'altra
somministrazione andrà effettuata nei periodi
intervallari.
Nei pazienti anzianiparticolare attenzione andrà
posta nel mantenere il dosaggio al minimo necessario al
mantenimento di normali livelli sierici ed urinari di acido
urico.
Nei ragazzi e bambini al di sotto dei 15 anni la dose
è di 10-20 mg/kg di peso corporeo al giorno, ovvero
100-400 mg al giorno. L'indicazione nei bambini è tuttavia
rara (leucemie e certi disordini enzimatici come la Sindrome di
Lesch-Nyhan).
Lo ZYLORIC va preso preferibilmente sempre alla stessa ora del
giorno, dopo un pasto.
Quando si faccia uso dello ZYLORIC granuli dispersibili, il
contenuto di una bustina deve essere sciolto in un bicchiere
d'acqua pochi minuti prima dell'assunzione.
�
Ipersensibilità individuale accertata
all'Allopurinolo.
Lo ZYLORIC è controindicato nel trattamento degli
attacchi acuti di gotta.
�
Il trattamento con ZYLORIC (Allopurinolo) deve essere
interrotto non appena compaiono reazioni cutanee o altri segni
che possono indicare una reazione allergica.
In alcuni casi la reazione cutanea può essere seguita
da reazioni allergiche più gravi come lesioni
iperesfoliative, urticarioidi, purpuriche, quali la sindrome di
Stevens-Johnson (eritema multiforme essudativo), e/o da vasculite
generalizzata, epatotossicità irreversibile e, in rari
casi, da morte. In pazienti in terapia con ZYLORIC è stato
descritto un esiguo numero di casi di epatotossicità
reversibile e in alcuni pazienti è stato osservato un
aumento della fosfatasi alcalina sierica e delle transaminasi
sieriche. Se si manifestano anoressia, perdita di peso o prurito
in pazienti in terapia con ZYLORIC, è opportuno includere
nella valutazione diagnostica un esame della funzionalità
epatica.
In pazienti con preesistenti malattie epatiche si raccomanda
di eseguire periodici esami della funzionalità epatica
durante la prima fase della terapia.
Reazioni di ipersensibilità possono verificarsi
più facilmente in pazienti con disturbi della
funzionalità renale che assumono contemporaneamente
ZYLORIC e tiazidici.
Pertanto, in tale contesto clinico, la suddetta
associazione va somministrata con cautela e i pazienti vanno
tenuti sotto stretta osservazione.
All'inizio del trattamento con ZYLORIC è possibile un
aumento degli attacchi acuti di gotta anche in soggetti
normouricemici. E' consigliabile pertanto all'inizio del
trattamento, somministrare profilatticamente dosi di mantenimento
di colchicina. E' inoltre consigliabile iniziare il trattamento
con una dose bassa (100 mg/die) e aumentarla di 100 mg a
intervalli settimanali fino a raggiungere una uricemia di 6
mg/100 ml e senza superare la dose massima consigliata (800
mg/die). Può essere necessario in alcuni casi l'uso di
colchicina o altri antiinfiammatori per sopprimere attacchi di
gotta. Gli attacchi di solito divengono più brevi e meno
gravi dopo alcuni mesi di terapia. La mobilizzazione degli urati
dai depositi tissutali che causa la fluttuazione del livello
ematico di acido urico può rappresentare una possibile�
spiegazione per questi episodi.
Anche con adeguata terapia con ZYLORIC possono essere
necessari molti mesi per giungere al controllo degli attacchi
acuti.
E' opportuno mantenere un apporto di liquidi tale da
determinare un volume giornaliero di urine di almeno 2 litri, con
urine neutre o leggermente alcaline per evitare la teorica
possibilità di formazione di calcoli di xantina e
contribuire a prevenire la precipitazione di urati in pazienti
che assumono concomitante terapia uricosurica.
In alcuni pazienti con malattie renali preesistenti o con
bassa clearance degli urati è stata riscontrata una
elevazione dell'azotemia durante la terapia con ZYLORIC.
Nonostante non sia stato identificato il meccanismo
responsabile di ciò i pazienti con alterata funzione
renale dovrebbero essere accuratamente osservati all'inizio della
somministrazione di ZYLORIC. Se il disturbo della
funzionalità renale aumenta, il dosaggio del farmaco va
ridotto o ne va sospesa la somministrazione.
Tra i pazienti in cui la disfunzione renale è aumentata
dopo l'inizio della terapia con ZYLORIC, erano presenti malattie
concomitanti quali mieloma multiplo o insufficienza cardiaca
congestizia. L'insufficienza renale è anche frequentemente
associata con la nefropatia gottosa e raramente con reazioni di
ipersensibilità associata allo ZYLORIC.
L'Allopurinolo e il suo metabolita attivo primario
ossipurinolo, sono eliminati dal rene. Per questo motivo
alterazioni nella funzione renale hanno effetti profondi sul
dosaggio.
In pazienti in terapia con ZYLORIC è stata riscontrata
depressione midollare. La maggior parte di questi pazienti
assumeva terapie concomitanti in grado di produrre questo
effetto.
Ciò è avvenuto ad una distanza dall'inizio della
terapia con ZYLORIC variabile tra 6 settimane e 6 anni.
Raramente singoli pazienti in terapia con il solo ZYLORIC
possono sviluppare depressione midollare di grado variabile, a
carico di una o più linee cellulari.
In pazienti con diminuita funzionalità renale o con
malattie concomitanti che possono ripercuotersi sulla
funzionalità renale come l'ipertensione o il diabete
mellito va periodicamente controllata la funzione renale, in
particolare l'azotemia e la creatininemia o la clearance della
creatinina ed eventualmente riadattato il dosaggio di
ZYLORIC.
In pazienti in terapia con ZYLORIC che assumono dicumarolo va
controllato periodicamente il tempo di protrombina.
�
In pazienti che ricevono mercaptopurina o azatioprina la
concomitante somministrazione di 300-600 mg di ZYLORIC al giorno
rende necessaria una riduzione della dose di mercaptopurina o
azatioprina a circa un terzo o un quarto di quella abituale.
La dose di mercaptopurina o azatioprina verrà
successivamente adeguata in base alla valutazione della risposta
terapeutica ed alla comparsa di effetti tossici.
Lo ZYLORIC prolunga l'emivita dell'anticoagulante dicumarolo.
La base clinica di questa interazione farmacologica non è
stata documentata ma ciò va tenuto in considerazione
quando si somministra ZYLORIC a pazienti già in terapia
con dicumarolo.
Dal momento che l'escrezione di ossipurinolo è simile a
quella dell'urato, gli agenti uricosurici che aumentano
l'escrezione dell'urato aumentano probabilmente l'escrezione di
ossipurinolo e diminuiscono in tal modo il grado di inibizione
della xantino-ossidasi.
La concomitante somministrazione di agenti uricosurici e
ZYLORIC è stata associata a una diminuzione
nell'escrezione di ossipurine (ipoxantina e xantina) e ad un
aumento nell'escrezione di acido urico rispetto a quelle
osservate con il solo ZYLORIC.
Nonostante fino ad oggi non vi siano dimostrazioni cliniche
della precipitazione renale di ossipurine in pazienti in terapia
con ZYLORIC, da solo o associato a farmaci uricosurici, questa
possibilità va tenuta presente.
Le segnalazioni circa il fatto che l'uso concomitante di
ZYLORIC e diuretici tiazidici può contribuire all'aumento
della tossicità da allopurinolo in alcuni pazienti sono
state revisionate nel tentativo di stabilire il meccanismo e il
rapporto di causa-effetto.
La revisione delle descrizioni dei casi clinici indica che la
maggior parte dei pazienti ricevevano diuretici tiazidici per
ipertensione e che spesso non erano state effettuate valutazioni
che escludevano alterazioni della funzionalità renale
secondarie a nefropatia ipertensiva.
Nei pazienti in cui l'insufficienza renale era documentata,
comunque, la raccomandazione di diminuire la dose di ZYLORIC, non
era stata osservata.
Nonostante non sia stato stabilito un meccanismo o un rapporto
di causa-effetto, è opportuno controllare la funzione
renale in pazienti in terapia con ZYLORIC e diuretici tiazidici,
anche in assenza di insufficienza renale e il dosaggio va
ulteriormente diminuito nei pazienti in terapia combinata se si
rileva una diminuita funzionalità renale.
In pazienti che assumono, insieme a ZYLORIC, ampicillina o
amoxicillina è stato descritto un aumento della frequenza
di reazioni cutanee rispetto a pazienti che non ricevono alcuno
dei due farmaci. La causa di questa associazione non è
nota.
In pazienti con malattie neoplastiche, eccetto la leucemia,
è stato descritto, in presenza di ZYLORIC, un aumento
della depressione� midollare da ciclofosfamide e altri
citotossici, tuttavia in uno studio controllato su pazienti con
linfoma in terapia combinata, lo ZYLORIC non ha aumentato la
tossicità midollare di ciclofosfamide, doxorubicina,
bleomicina, procarbazina e/o mecloretamina.
E' stato dimostrato che la conversione della tolbutamide a
metaboliti inattivi è catalizzata dalla xantino-ossidasi
del fegato di ratto. L'eventuale rilievo sul piano clinico di
queste osservazioni non è noto.
L'emivita plasmatica della clorpropamide può essere
prolungata dallo ZYLORIC dal momento che i due farmaci possono
competere per l'escrezione nei tubuli renali. Il rischio di
ipoglicemia secondaria a questo fenomeno può essere
aumentato se ZYLORIC e clorpropamide vengono somministrati
contemporaneamente in presenza di insufficienza renale.
L'Allopurinolo può inibire l'ossidazione epatica della
fenitoina ma il significato clinico di ciò non è
chiarito.
Gli studi sull'effetto dell'Allopurinolo sul metabolismo della
teofillina hanno dato risultati contraddittori, mentre non si
sono avute segnalazioni cliniche di interazione.
In presenza di allopurinolo è aumentata l'emivita della
Adenina arabinoside.
Interazioni tra farmaco e esami di
laboratorio
Non sono note alterazioni di esami di laboratorio
da parte dello ZYLORIC (Allopurinolo).
�
Gravidanza: In uno studio condotto con alte dosi
di Allopurinolo intraperitoneale nel topo, si sono osservate
anormalità fetali, ma in ulteriori studi con Allopurinolo
per via orale, effettuati nel ratto e nel coniglio, non si
è osservata alcuna anormalità. Nei casi in cui lo
ZYLORIC è indicato in gravidanza, i rischi a cui il feto
potrebbe essere esposto devono essere valutati rispetto ai rischi
connessi alla malattia della madre.
Allattamento: ZYLORIC (Allopurinolo) e
ossipurinolo sono stati ritrovati nel latte di una donna in
terapia con ZYLORIC .
Dal momento che l'effetto di ZYLORIC sul lattante non è
noto, la somministrazione di ZYLORIC ad una madre che allatta va
effettuata con cautela.
�
A causa dell'occasionale verificarsi di sonnolenza i pazienti
devono essere avvertiti di prendere le necessarie precauzioni
qualora svolgano attività in cui è necessaria
integrità del grado di vigilanza.
�
Le reazioni avverse associate allo ZYLORIC non sono frequenti
e comunque sono per la maggior parte lievi.
L'incidenza è più alta in presenza di
insufficienza renale e/o epatica.
Durante la fase iniziale di terapia con lo ZYLORIC, come con
gli uricosurici, possono verificarsi attacchi acuti di gotta
articolare. Pertanto è consigliabile un trattamento
preventivo, per almeno un mese, con un antiinfiammatorio o
colchicina (vedi "Posologia e modo di somministrazione" e
"Speciali precauzioni d'uso").
Quando la formazione di urati è aumentata, (p.e.
neoplasie e relativa terapia, sindrome di LeschNyhan) si
può avere precipitazione di xantina nel tratto urinario
(vedi "Speciali precauzioni d'uso).
La terapia con ZYLORIC può portare a dissoluzione
parziale di calcoli renali/pelvici di acido urico con rischio
remoto di blocco dei medesimi nell'uretere.
Reazioni cutanee
Queste sono le reazioni più comuni che possono
verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. Esse possono
essere: prurito, orticaria, eruzioni maculopapulari, alcune volte
squamose o purpuriche e raramente esfoliative. In questi casi la
terapia con ZYLORIC deve essere interrotta immediatamente. Dopo
guarigione delle reazioni più lievi, lo ZYLORIC può
essere di nuovo somministrato, a basse dosi, (p.e. 50 mg/die) che
possono essere gradualmente aumentate. Se la reazione cutanea
dovesse riapparire, allora la somministrazione dello ZYLORIC va
definitivamente sospesa.
L'incidenza di reazioni cutanee può essere aumentata in
presenza di insufficienza renale.
Ipersensibilità generalizzata
Raramente si osservano reazioni cutanee gravi e a volte letali
quali sindrome di Stevens-Johnson (eritema essudativo multiforme)
e sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica) associate a
brividi, febbre, linfoadenopatia, artralgia, eosinofilia, e lieve
leucocitosi o leucopenia. Vasculiti secondarie e risposte
tissutali possono manifestarsi in vari modi compresa l'epatite,
l'ittero colestatico, la nefrite interstiziale e molto raramente
l'epilessia. La terapia con ZYLORIC in questi casi deve essere
immediatamente interrotta in modo permanente. I corticosteroidi
possono essere utilmente impiegati per trattare queste
manifestazioni.
Quando si sono verificate reazioni di ipersensibilità
generalizzata al farmaco, era generalmente presente insufficienza
renale e/o epatica, specialmente in quei casi in cui l'esito
è stato fatale.
Epatite granulomatosa
Raramente è stata descritta epatite granulomatosa, con
o senza una chiara evidenza di ipersensibilità più
generalizzata. Questa sembra essere reversibile dopo
l'interruzione del trattamento con ZYLORIC.
Disturbi gastrointestinali
Nei primi studi clinici, furono segnalati casi di nausea e
vomito che tuttavia non costituiscono un problema significativo e
possono essere evitati assumendo lo
ZYLORIC dopo i pasti.
Sono stati segnalati rari casi di diarrea, gastrite, dispepsia
e dolori addominali intermittenti, necrosi epatica, epatomegalia,
ittero, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di SGOT/SGPT,
iperbilirubinemia.
Come eventi molto rari sono stati segnalati casi di ematemesi
ricorrente e steatorrea.Linfoadenopatia
angioimmunoblastica
Linfoadenopatia angioimmunoblastica è stata descritta
raramente a seguito di biopsia per linfoadenopatia generalizzata
e sembra essere reversibile dopo sospensione dello ZYLORIC.
Sistema ematico e linfatico
E' stata segnalata riduzione transitoria del numero di cellule
ematiche mature generalmente in associazione con disturbi renali
e/o epatici. La rilevanza clinica non è ancora stata
chiarita.
Varie
Sono stati segnalati inoltre:
Neuropatie periferiche, neuriti, parestesie, sonnolenza.
Alterazioni del senso del gusto.
Ematuria, insufficienza renale, uremia (vedi "Speciali
precauzioni d'uso").
Miopatie.
Epistassi.
Ecchimosi, cefalea, febbre.
Alopecia.
In pazienti che hanno sviluppato gotta clinica in seguito a
glomerulonefrite cronica o pielonefrite cronica è stata
osservata albuminuria. L'apporto di liquidi dovrebbe essere tale
da assicurare un adeguato volume urinario.
Sono stati osservati cristalli di xantina nel tessuto
muscolare di pazienti in terapia con allopurinolo: ciò non
sembra tuttavia avere significato clinico.
Le reazioni qui di seguito riportate, sono state segnalate
occasionalmente, e comunque non è accertata una chiara
relazione di causa-effetto con l'allopurinolo:
Cardiovascolari: bradicardia, angioite
necrotizzante, pericardite, disturbi vascolari periferici,
tromboflebiti, vasodilatazione, angina, ipertensione.
Cute ed annessi cutanei: foruncolosi, canizie,
edema cutaneo, edema facciale, sudorazione.
Endocrine: sterilità (uomo),
ipercalcemia, ginecomastia (uomo), diabete mellito.
Gastrointestinali: stomatite, alterazioni
dell'alvo, iperlipemia, pancreatite emorragica, aumento di volume
delle ghiandole salivari, edema della lingua, anoressia.
Generalizzate: malessere generale, edema.
Respiratorie: broncospasmo, asma, faringite,
rinite.
Sensi speciali:alterazioni maculari, disturbi
visivi, cataratta, irite, congiuntivite, ambliopia.
Sistema nervoso: astenia, vertigini, atassia,
coma, depressione, paralisi, neurite ottica, confusione,
capogiro, paralisi agli arti inferiori, diminuzione della libido,
tinnito, insonnia, enuresi notturna.
Urogenitali: impotenza, nefrite.
�
Non sono stati riportati casi di iperdosaggio o intossicazione
acuta. La reazione più probabile dovrebbe essere
intolleranza gastrointestinale. Un assorbimento massivo di
ZYLORIC può portare ad una considerevole inibizione della
xantina ossidasi che non dovrebbe costituire un rischio, a meno
che non vengano somministrati contemporaneamente 6-mercaptopurina
e/o azatioprina. In questo caso va tenuto presente il rischio di
una aumentata attività dei due farmaci. Un'adeguata
idratazione per mantenere una diuresi ottimale facilita la
escrezione dell'Allopurinolo e dei suoi metaboliti.
Si può ricorrere alla dialisi se ritenuto
necessario.
�
L'Allopurinolo inibisce la xantino-ossidasi (XO) enzima che
catalizza la trasformazione dell'ipoxantina in xantina e di
quest'ultima in acido urico.
L'Allopurinolo riduce la formazione dell'acido urico anche
perché l'inibizione della XO fa sì che aumentino le
quantità di ipoxantina e xantina riutilizzabili nel ciclo
metabolico delle purine. Ciò, per un meccanismo di
retroinibizione, determina una riduzione della sintesi de novo
delle purine. Riducendo la formazione di acido urico,
l'Allopurinolo determina un abbassamento delle concentrazioni di
questo nei fluidi dell'organismo e nelle urine, a differenza
degli uricosurici che aumentando l'escrezione renale dell'acido
urico ne aumentano le concentrazioni a livello urinario.
La riduzione delle concentrazioni di acido urico/urato
permette la mobilizzazione e la dissoluzione dei depositi di
urati nella pelle, nelle ossa, nelle articolazioni e nel tessuto
renale-interstiziale.
�
L'Allopurinolo è rapidamente assorbito nel tratto
gastrointestinale superiore. Nell'uomo ha un'emivita plasmatica
di circa 1 ora ed è rapidamente trasformato nel suo
principale metabolita, l'ossipurinolo, anch'esso attivo.
L'emivita plasmatica dell'ossipurinolo varia da 15 a 30 ore. Sia
l'Allopurinolo che l'ossipurinolo sono escreti principalmente per
via renale.
�
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�
Compresse
Lattosio, Amido di mais, Polivinilpirrolidone, Magnesio
stearato
Granuli dispersibili
Lattosio, Destrosio, Amido di mais, Polivinilpirrolidone
�
Non sono note incompatibilità con altri
farmaci.
�
Compresse da 100 e 300 mg:� 5 anni.
Granuli dispersibili:������ 3 anni.
�
Compresse: conservare in luogo asciutto.
Granuli dispersibili: conservare a temperatura non
superiore a 25°C e in luogo asciutto.
�
Blister da 50 compresse divisibili da 100 mg
Blister da 30 compresse divisibili da 300 mg
Scatola da 28 bustine di granuli dispersibili da
300 mg
�
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�
Glaxosmithkline S.p.A., Via A. Fleming 2 - 37100 -
Verona.
�
50 compresse 100 mg: A.I.C.:� 021259015
30 compresse 300 mg: A.I.C.:� 021259027
28 bustine 300 mg: A.I.C.:� 021259039
�
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Maggio 2000
�
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Dicembre 2001
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