DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - [Vedi Indice]

ZYPREXA 10 mg compresse rivestite.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ogni compressa rivestita contiene 10 mg di olanzapina.

Per gli eccipienti, vedere al Paragrafo 6.1.

FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Compresse rivestite

ZYPREXA 10 mg compresse si presentano sotto forma di compresse rotonde, bianche, rivestite e con stampato il nome “LILLY” ed un codice di identificazione numerico "4117".

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Olanzapina è indicata per il trattamento della schizofrenia.

Nei pazienti che hanno dimostrato risposta positiva al trattamento iniziale, il proseguimento della terapia con olanzapina consente di mantenere il miglioramento clinico.

Olanzapina è indicata per il trattamento dell'episodio di mania da moderato a grave. Non è stato dimostrato che olanzapina prevenga il ripetersi di episodi di mania o di depressione (vedere al Paragrafo 5.1).

Ulteriori informazioni sugli studi clinici

In uno studio comparativo internazionale, in doppio cieco, sulla schizofrenia, sulle manifestazioni schizoaffettive e disturbi correlati, che comprendeva 1.481 pazienti con associati sintomi depressivi di diversa gravità (con punteggio medio di 16,6 rilevato all’inizio dello studio secondo la scala di valutazione per la depressione di Montgomery-Asberg), un’analisi prospettica secondaria della variazione del punteggio dell’umore tra l’inizio e la fine dello studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo (p=0,001) ottenuto con olanzapina (-6,0) rispetto a quello osservato con aloperidolo (-3,1).

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Schizofrenia: Il dosaggio iniziale raccomandato di olanzapina è 10 mg al giorno.

Episodio di mania: Il dosaggio iniziale è 15 mg da somministrare in un'unica dose giornaliera in monoterapia o 10 mg al giorno in terapia combinata (vedere al Paragrafo 5.1).

Durante il trattamento sia della schizofrenia che dell'episodio di mania, in base alla condizione clinica del paziente il dosaggio giornaliero può successivamente essere aggiustato entro un intervallo di 5-20 mg. L'incremento a una dose superiore al dosaggio inizialmente raccomandato è consigliato solo dopo un adeguato periodo di osservazione clinica e deve generalmente attuarsi ad intervalli di tempo non inferiori alle 24 ore. Olanzapina può essere somministrata indipendentemente dall'assunzione dei pasti poiché l'assorbimento non è influenzato dal cibo. Quando si interrompe la somministrazione di olanzapina si deve prendere in considerazione una riduzione graduale della dose.

Bambini ed adolescenti: Olanzapina non è stata valutata in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Anziani: Generalmente, non è richiesto un dosaggio iniziale più basso (5 mg/die), anche se una riduzione della dose dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni quando le situazioni cliniche lo consigliano.

Pazienti con insufficienza renale e/o epatica: In questi pazienti si deve prendere in considerazione un dosaggio iniziale più basso (5 mg). In caso di insufficienza epatica di grado moderato (cirrosi di classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh), il dosaggio iniziale è di 5 mg ed ogni incremento di dose deve essere effettuato con cautela.

Variazioni posologiche legate al sesso del paziente: Di solito, non è necessario apportare variazioni alla dose iniziale ed all’intervallo di dosaggio per pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile.

Pazienti fumatori: Di solito, non è necessario apportare variazioni alla dose iniziale ed all’intervallo di dosaggio nei fumatori rispetto ai non fumatori.

Quando sono presenti più fattori in grado di rallentare il metabolismo (pazienti di sesso femminile, anziani, non fumatori), si deve considerare la possibilità di diminuire la dose iniziale. L'aumento di dosaggio, quando necessario, deve essere effettuato con cautela in questi pazienti. (Vedere anche Paragrafo 4.5, Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione e Paragrafo 5.2, Proprietà farmacocinetiche)

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità ad olanzapina o ad uno qualunque degli eccipienti. Pazienti a rischio noto di glaucoma ad angolo chiuso.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Molto raramente è stata riportata iperglicemia o un aggravamento di un diabete preesistente occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, inclusi alcuni casi ad esito fatale. Sono stati descritti alcuni casi in cui un precedente aumento della massa corporea poteva costituire un fattore predisponente. Nei pazienti diabetici e nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo della malattia diabetica si consiglia un monitoraggio clinico appropriato.

Quando olanzapina è interrotta bruscamente sono stati riportati molto raramente (< 0,01 %) sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansietà, nausea o vomito. Quando si sospende il trattamento con olanzapina deve essere considerata una graduale riduzione della dose.

Malattie concomitanti: Anche se olanzapina ha dimostrato attività anticolinergicain vitro, l’esperienza durante studi clinici ha rivelato una bassa incidenza di effetti ad essa correlati. Tuttavia, in considerazione della scarsa esperienza clinica con olanzapina in pazienti con malattie concomitanti, si consiglia cautela nella prescrizione a pazienti con ipertrofia prostatica, ileo paralitico e patologie correlate.

Nei pazienti con malattia di Parkinson non si consiglia l’uso di olanzapina nel trattamento della psicosi indotta da agonisti della dopamina. Durante gli studi clinici, il peggioramento della sintomatologia Parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite più comunemente e più frequentemente con olanzapina che con placebo (vedere anche 4.8, Effetti indesiderati), ed olanzapina non e’ stata più efficace del placebo nel trattamento dei sintomi psicotici. In questi studi, era richiesto che in fase inziale i pazienti fossero mantenuti stabili con la più bassa dose efficace di farmaci anti-Parkinson (agonisti della dopamina) e che questo trattamento anti-Parkinson rimanesse lo stesso per farmaci e dosaggi impiegati per tutta la durata dello studio. Olanzapina era somministrata inizialmente a dosi di 2,5 mg al giorno e la dose modificata fino ad un massimo di 15 mg al giorno in base al giudizio dell’investigatore.

Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento della condizione clinica del paziente si osserva dopo un periodo che può variare da parecchi giorni ad alcune settimane. Durante questo intervallo di tempo i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Lattosio: le compresse di Zyprexa contengono lattosio.

Frequentemente sono stati osservati aumenti transitori ed asintomatici delle transaminasi epatiche, alanina transferasi (ALT) ed aspartato transferasi (AST), specie nelle fasi iniziali del trattamento. Si consiglia cautela in pazienti con ALT e/o AST elevate, in pazienti con segni e sintomi di insufficienza epatica, in pazienti con preesistenti situazioni associate ad una limitata riserva funzionale epatica, così come nei casi di trattamento concomitante con farmaci potenzialmente epatotossici. In presenza di valori elevati di ALT e/o AST durante la terapia con olanzapina, devono essere effettuati controlli periodici e deve essere tenuta presente la possibilità di una riduzione del dosaggio. Nei casi in cui sia stata emessa diagnosi di epatite il trattamento con olanzapina deve essere sospeso.

Come per altri farmaci neurolettici, si consiglia cautela nei pazienti con leucopenia e/o neutropenia di qualsiasi origine, nei pazienti che assumono farmaci notoriamente in grado di causare neutropenia, nei pazienti con anamnesi di mielotossicità/mielodepressione su base iatrogena, nei pazienti con mielodepressione dovuta ad una malattia concomitante, a radioterapia od a chemioterapia ed infine nei pazienti con situazioni di ipereosinofilia o con malattia mieloproliferativa. La neutropenia è stata riportata frequentemente quando olanzapina e valproato sono somministrati contemporaneamente (vedere al Paragrafo 4.8).

Esistono dati limitati sulla co-somministrazione con litio e valproato (vedere al Paragrafo 5.1). Anche se è stato effettuato uno studio di farmacocinetica (vedere al Paragrafo 4.5), non ci sono dati clinici disponibili sulla terapia combinata di olanzapina e carbamazepina.

Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN): La SMN è una condizione potenzialmente a rischio di vita associata al trattamento antipsicotico. Rari casi, riferiti come SMN, sono stati segnalati anche con l’impiego di olanzapina. Le manifestazioni cliniche della SMN sono iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale e instabilità del sistema nervoso autonomo (irregolarità del polso o della pressione sanguigna, tachicardia, diaforesi ed aritmia cardiaca). Ulteriori manifestazioni possono comprendere un aumento della creatininfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. Se un paziente presenta segni e sintomi indicativi di una SMN, o presenta una inspiegabile febbre elevata senza altre manifestazioni cliniche della SMN, tutti i farmaci antipsicotici, olanzapina inclusa, devono essere sospesi.

Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o che sono soggetti a fattori che possono abbassare la soglia epilettica. In questi pazienti, trattati con olanzapina, la comparsa di crisi epilettiche è stata riscontrata raramente. Nella maggioranza di questi casi, le crisi epilettiche o i fattori di rischio per la comparsa di epilessia erano descritti nell’anamnesi.

Discinesia tardiva: Negli studi di confronto della durata di un anno o meno, il trattamento con olanzapina ha determinato un’incidenza inferiore, statisticamente significativa, di discinesie tardive indotte dal trattamento. Comunque, il rischio di discinesia tardiva aumenta con il trattamento a lungo termine; pertanto se i segni o i sintomi della discinesia tardiva si manifestano in un paziente in trattamento con olanzapina, si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio o la sospensione del farmaco. Tali manifestazioni sintomatologiche possono temporaneamente peggiorare o addirittura insorgere dopo la sospensione del trattamento.

A causa degli effetti primari di olanzapina sul Sistema Nervoso Centrale si raccomanda cautela quando il farmaco viene assunto contemporaneamente ad alcool e ad altri farmaci ad azione centrale. Poiché olanzapina dimostra di possederein vitro un’attività dopamino-antagonista, il farmaco può antagonizzare gli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti.

In studi clinici con olanzapina condotti su pazienti anziani è stata talvolta osservata ipotensione posturale. Come per altri antipsicotici, si raccomanda di controllare periodicamente la pressione sanguigna in pazienti di oltre 65 anni di età.

Nel corso di studi clinici, non è stata osservata correlazione tra l’uso di olanzapina ed un persistente aumento della durata dell’intervallo QT in termini assoluti. Solo in 8 pazienti su 1.685 si é osservato in varie situazioni un intervallo QT corretto aumentato. Comunque, come per altri antipsicotici, si consiglia cautela quando olanzapina viene prescritta insieme con farmaci notoriamente in grado di determinare un aumento dell’intervallo QT corretto, specie nel soggetto anziano, nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Nei pazienti che ricevono prodotti medicinali che possono causare depressione del sistema nervoso centrale si deve usare cautela.

Potenziali interazioni che riguardano olanzapina: Dal momento che olanzapina è metabolizzato dal CYP1A2, le sostanze che possono specificatamente indurre o inibire questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina.

Induzione del CYP1A2: Il metabolismo di olanzapina può essere accelerato dal fumo e dalla carbamazepina, che possono portare ad una riduzione delle concentrazioni di olanzapina. E’ stato osservato solo un incremento da lieve a moderato nella clearance di olanzapina. Le conseguenze sul piano clinico sono verosimilmente limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e se necessario può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di olanzapina (vedere Paragrafo 4.2, Posologia e modo di somministrazione).

Inibizione del CYP1A2: E’ stato dimostrato che la fluvoxamina, uno specifico inibitore dell’attività del CYP1A2, inibisce significativamente il metabolismo di olanzapina. Dopo somministrazione di fluvoxamina l’incremento medio della C_max di olanzapina è stato del 54% nelle donne non fumatrici e del 77% nei maschi fumatori, mentre l’incremento medio dell’AUC di olanzapina è stato, rispettivamente, del 52% nelle donne non fumatrici e del 108% nei maschi fumatori. Nei pazienti che stanno usando fluvoxamina o un qualsiasi altro inibitore del CYP1A2, così come ciprofloxacina, il trattamento con olanzapina dovrebbe iniziare a dosi più basse. Se si inizia un trattamento con un inibitore del CYP1A2, deve essere valutata una riduzione del dosaggio di olanzapina.

Diminuita biodisponibilità : Il carbone attivo riduce la biodisponibilità di olanzapina per via orale del 50-60 % e deve essere preso almeno 2 ore prima o dopo olanzapina.

La fluoxetina (un inibitore del CYP2D6), dosi singole di un antiacido (alluminio, magnesio) o di cimetidina non influenzano significativamente la farmacocinetica di olanzapina.

Potenziale capacità di olanzapina di influire su altri prodotti medicinali: Olanzapina può opporsi agli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti.

Olanzapina non inibiscein vitro i principali isoenzimi del CYP450 (ad esempio 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Pertanto non c’è da aspettarsi nessuna particolare interazione come verificato dagli studiin vivo in cui non fu trovata alcuna inibizione del metabolismo delle seguenti sostanze attive: antidepressivo triciclico (rappresentante per lo più la via CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e 2C19).

Olanzapina non ha mostrato interazione farmacologica quando somministrata contemporaneamente a litio o a biperidene.

Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di valproato non indicò che sia richiesto un aggiustamento della dose di valproato dopo la contemporanea somministrazione di olanzapina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza: Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Le pazienti devono essere avvertite sulla necessità di informare il proprio medico nel caso di gravidanza in atto o programmata in corso di trattamento con olanzapina. Tuttavia, poiché l’esperienza nell’uomo è limitata, olanzapina deve essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica un potenziale rischio per il feto.

Molto raramente sono state effettuate segnalazioni spontanee di tremore, ipertonia, letargia e sonnolenza nei nati da madri che avevano assunto olanzapina durante il terzo trimestre di gravidanza.

Allattamento: Durante l’allattamento di ratti trattati con olanzapina, il farmaco è stato eliminato con il latte. Non è noto se olanzapina venga eliminata nel latte materno umano. Le pazienti devono essere avvertite di non allattare al seno mentre sono in terapia con olanzapina.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Dal momento che olanzapina può provocare sonnolenza e vertigine, i pazienti devono essere informati che occorre cautela nel fare uso di macchinari, inclusi i veicoli a motore.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Gli unici effetti indesiderati molto frequenti (> 10%) riscontrati nei pazienti trattati con olanzapina durante gli studi clinici, sono stati la sonnolenza e l'aumento ponderale. L’aumento ponderale é stato correlato alla presenza, prima del trattamento, di un indice di massa corporea (BMI) più basso ed all’impiego di un dosaggio iniziale uguale o superiore a 15 mg. In uno studio clinico su pazienti con malattia di Alzheimer è stato osservato molto frequentemente un disturbo della deambulazione. In studi clinici su pazienti con psicosi iatrogena (agonisti della dopamina) associata a malattia di Parkinson, il peggioramento della sintomatologia Parkinsoniana e le allucinazioni furono riferite più comunemente e più frequentemente che con placebo.

In uno studio clinico in pazienti con mania bipolare, la terapia combinata di valproato ed olanzapina determinò un'incidenza di neutropenia del 4,1 %; gli elevati livelli plasmatici di valproato potrebbero essere un potenziale fattore contribuente. Olanzapina somministrata con litio o valproato diede luogo ad un'aumentata incidenza (> 10 %) di tremore, secchezza delle fauci, aumento dell'appetito ed aumento di peso. Frequentemente (da 1 % al 10 %) fu riportato anche disturbo del linguaggio. Durante il trattamento con olanzapina in associazione a litio o valproato, in caso di trattamento acuto (fino a 6 settimane) si verificò un aumento ³ 7 % del peso corporeo iniziale nel 17,4 % dei pazienti.

La seguente tabella degli effetti indesiderati si basa sul rapporto degli eventi avversi e sugli esami di laboratorio effettuati durante studi clinici.

¹In studi clinici con olanzapina in oltre 5.000 pazienti con livelli di glucosio basali non a digiuno £ 7,8 mmol/l, l’incidenza dei livelli plasmatici di glucosio non a digiuno ³ 11 mmol/l (indicativi di un diabete) è risultata dell’1,0%, in confronto allo 0,9% ottenuto con placebo. L’incidenza dei livelli plasmatici di glucosio non a digiuno ³ 8,9 mmol/l ma < 11 mmol/l (indicativi di una iperglicemia) è risultata del 2,0%, in confronto all’1,6% ottenuto con placebo. L’iperglicemia viene riportata anche come evento spontaneo molto raro (< 0,01%).

²In studi clinici, l’incidenza di Parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina non fu significativamente diversa nei confronti del placebo. I pazienti trattati con olanzapina presentarono un’incidenza più bassa di Parkinsonismo, acatisia e distonia rispetto ai pazienti trattati con dosi frazionate di aloperidolo. In mancanza di dettagliate informazioni anamnestiche relative alla presenza di disturbi del movimento acuti e tardivi di natura extrapiramidale, al momento non è possibile concludere che olanzapina determini una minore comparsa di discinesia tardiva e/o di altre sindromi extrapiramidali ad insorgenza tardiva.

La seguente tabella degli effetti indesiderati si basa sulle segnalazioni spontanee dopo commercializzazione.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Segni e sintomi

Sintomi molto frequenti da sovradosaggio (con incidenza > 10%) comprendono tachicardia, agitazione/aggressività, disartria, manifestazioni extrapiramidali di vario tipo ed una riduzione del livello di coscienza variabile dalla sedazione al coma.

Altre sequele del sovradosaggio clinicamente importanti comprendono delirio, convulsione, coma, possibile sindrome maligna da neurolettici, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione od ipotensione, aritmie cardiache (< 2% dei casi di sovradosaggio) ed arresto cardiorespiratorio. Esiti fatali sono stati riportati per sovradosaggi acuti così bassi come con 450 mg, ma è stata riportata anche sopravvivenza dopo sovradosaggio acuto con 1.500 mg.

Trattamento del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per olanzapina. Non è consigliata l’induzione del vomito. Può essere indicato seguire le procedure standard per il trattamento del sovradosaggio (ad esempio lavaggio gastrico, somministrazione di carbone attivo). La contemporanea somministrazione di carbone attivo riduce la biodisponibilità orale di olanzapina del 50-60%.

In base al quadro clinico deve essere effettuato un trattamento sintomatico ed un monitoraggio delle funzioni vitali, comprendenti il trattamento dell’ipotensione e del collasso circolatorio ed il mantenimento della funzione respiratoria. Non usare adrenalina, dopamina, od altri agenti simpaticomimetici con attività beta-agonista poiché la stimolazione dei recettori beta può determinare un peggioramento dello stato ipotensivo. E' necessario monitorare l'attività cardiovascolare per riconoscere eventuali aritmie. Il monitoraggio ed un'accurata sorveglianza medica devono continuare fino alla guarigione del paziente.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Classe farmacoterapeutica: antipsicotico, con codice ATC N05AH03.

Olanzapina è un agente antipsicotico dotato di un ampio profilo farmacologico su numerosi sistemi recettoriali.

In studi pre-clinici olanzapina ha dimostrato di possedere uno spettro di affinità (Ki < 100 nM) per i recettori della serotonina 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; della dopamina D1, D2, D3, D4, D5;per i recettori colinergici di tipo muscarinico (m1-m5); per quelli adrenergici a1 ed istaminici H1. Studi comportamentali negli animali con olanzapina hanno indicato un antagonismo serotoninergico, dopaminergico e colinergico, che conferma il profilo di affinità recettoriale sopra descritto. Olanzapina ha dimostrato siain vitro chein vivo una maggiore affinità per i recettori serotoninergici 5-HT2 rispetto a quelli dopaminergici D2. Studi elettrofisiologici hanno dimostrato che olanzapina riduce selettivamente l’attività dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), mentre ha scarso effetto sui circuiti striatali (neuroni A9) coinvolti nella funzione motoria. Olanzapina ha ridotto la risposta nel comportamento di evitamento condizionato (test predittivo dell’attività antipsicotica) a dosaggi inferiori a quelli capaci di indurre catalessia (test predittivo di effetti collaterali di tipo motorio). Diversamente da altri agenti antipsicotici, olanzapina aumenta la risposta in un test “ansiolitico”.

In uno studio PET (tomografia ad emissioni di positroni) condotto su volontari sani con dosi singole per via orale (10 mg), olanzapina ha dimostrato un grado di affinità per i recettori 5HT2A superiore a quello dei recettori dopaminergici D2. Inoltre, uno studio SPECT in pazienti schizofrenici ha dimostrato che i pazienti che rispondono ad olanzapina mostrano un blocco dei recettori striatali D2 di minor grado rispetto ai pazienti che rispondono ad alcuni altri antipsicotici ed al risperidone, e paragonabile a quello dei pazienti che rispondono alla clozapina.

In studi clinici controllati, 2 verso placebo e 2 verso un comparatore attivo condotti su oltre 2.900 pazienti schizofrenici che presentavano sintomatologia sia positiva che negativa, olanzapina si è dimostrata statisticamente superiore nel migliorare sia i sintomi positivi che quelli negativi.

In pazienti con mania od episodio misto di disturbo bipolare, olanzapina dimostrò un'efficacia superiore sia al placebo che al valproato nel ridurre i sintomi della mania per oltre 3 settimane. Olanzapina dimostrò anche risultati di efficacia comparabili ad aloperidolo in termini di rapporto dei pazienti che conseguirono una remissione sintomatica della mania e della depressione dopo 6 e 12 settimane. Dagli studi a lungo termine non ci sono dati che dimostrino l'efficacia di olanzapina nel prevenire i successivi episodi di mania e depressione. In uno studio di terapia combinata su pazienti trattati con litio o valproato per un minimo di 2 settimane, l'aggiunta di 10 mg di olanzapina (terapia combinata con litio o valproato) fu superiore nel determinare una riduzione dei sintomi della mania dopo 6 settimane rispetto alla monoterapia con litio o valproato.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Olanzapina è ben assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo concentrazioni di picco plasmatico entro 5-8 ore. L’assorbimento non è influenzato dall’assunzione di cibo.

La biodisponibilità assoluta conseguente alla somministrazione endovenosa non è stata determinata.

Olanzapina viene metabolizzata nel fegato principalmente attraverso processi di coniugazione e di ossidazione. Il principale metabolita circolante è il 10-N-glicuronide, che non supera la barriera emato-encefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti N-demetilato e 2-idrossimetilato, entrambi i quali dimostrano minore attività farmacologicain vivo, rispetto all’olanzapina, negli studi su animali. L'attività farmacologica predominante viene esercitata dalla molecola di olanzapina non metabolizzata. Dopo somministrazione orale, l’emivita media di eliminazione di olanzapina in volontari sani varia in funzione dell’età e del sesso.

L’emivita media nei volontari sani anziani (> 65 anni) risulta aumentata (51,8 ore rispetto a 33,8 ore) e la clearance ridotta (17,5 verso 18,2 l/ora) rispetto ai soggetti non anziani. L’intervallo di variabilità dei parametri cinetici negli anziani è simile a quello riscontrabile nei non anziani. In 44 pazienti schizofrenici di età superiore a 65 anni, dosaggi giornalieri da 5 a 20 mg non hanno causato nessun particolare profilo di reazioni avverse.

L’emivita media nelle femmine risulta in una certa misura prolungata rispetto ai maschi (36,7 verso 32,3 ore) e la clearance risulta ridotta (18,9 verso 27,3 l/ora). Ciò nonostante olanzapina (5-20 mg) ha dimostrato lo stesso profilo di sicurezza in pazienti di sesso femminile (n=467) e di sesso maschile (n=869).

In pazienti con funzionalità renale ridotta (clearance della creatinina < 10 ml/min), non si é riscontrata una differenza significativa nell’emivita media (37,7 verso 32,4 ore) e nella clearance (21,2 verso 25,0 l/ora) rispetto ai soggetti sani. Comunque, uno studio sull’equilibrio di massa ha dimostrato che circa il 57 % dell’olanzapina radiomarcata viene escreta con le urine, principalmente in forma metabolizzata.

In soggetti fumatori con lieve alterazione epatica, l’emivita media risulta aumentata (39,3 ore) e la clearance del farmaco ridotta (18,0 l/ora), similmente a quanto riscontrabile in soggetti sani non fumatori (rispettivamente 48,8 ore e 14,1 l/ora).

In soggetti non fumatori, rispetto a soggetti fumatori (maschi e femmine), l’emivita media risulta aumentata (38,6 verso 30,4 ore) e la clearance ridotta (18,6 verso 27,7 l/ora).

La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere più bassa negli anziani rispetto ai giovani, nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile e nei non-fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, l’influenza di fattori quali l’età, il sesso o il fumo sulla clearance e sull’emivita plasmatica di olanzapina è minima in confronto all’intervallo di variabilità riscontrabile nella popolazione.

In uno studio su soggetti caucasici, giapponesi e cinesi, non sono state riscontrate differenze nei parametri farmacocinetici tra le tre popolazioni.

A concentrazioni sieriche variabili da 7 a 1.000 ng/ml olanzapina si lega per il 93 % alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina e all’a1 glicoproteina acida.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Tossicità acuta (per dose singola)

Nei roditori, i segni di tossicità dopo somministrazione orale sono stati quelli tipici di sostanze ad elevata attività neurolettica: ipoattività, coma, tremori, convulsioni cloniche, salivazione, riduzione dell’incremento ponderale. La dose letale media osservata nei topi e nei ratti è stata, rispettivamente, di circa 210 mg/kg e 175 mg/kg. Nei cani, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg non sono risultate letali; sono state osservate manifestazioni cliniche quali sedazione, atassia, tremori, aumento della frequenza cardiaca, respirazione difficoltosa, miosi ed anoressia. Nelle scimmie, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg hanno dato luogo a prostrazione e, con dosaggi più alti, ad uno stato di semi-incoscienza.

Tossicità per dosi ripetute

In studi durati fino a 3 mesi nei topi e fino ad 1 anno nei ratti e nei cani, gli effetti principali riscontrati sono stati la depressione del sistema nervoso centrale, manifestazioni di tipo anticolinergico e disturbi ematologici a livello periferico. Nei confronti degli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale si é sviluppata tolleranza. Alle alte dosi, i parametri di crescita sono risultati diminuiti. Effetti reversibili, relativi ad un aumento della prolattina nei ratti, hanno comportato una diminuzione di peso dell’utero e delle ovaie ed alterazioni morfologiche dell’epitelio vaginale e della ghiandola mammaria.

Tossicità ematologica: Sono stati riscontrati effetti sui parametri ematologici in ciascuna delle specie animali suddette, ivi compresa la riduzione dei leucociti circolanti risultata essere dose-correlata ed aspecifica rispettivamente nei topi e nei ratti; comunque, non è stato ritrovato nessun segno di tossicità midollare. Neutropenia, trombocitopenia ed anemia reversibili si sono sviluppati in alcuni cani trattati con 8-10 mg/kg al giorno (L’area sotto la curva - AUC - è da 12 a 15 volte più grande di quella osservata in un uomo trattato con 12 mg). Nei cani citopenici, non sono stati osservati effetti avversi a carico degli elementi staminali e proliferativi del midollo osseo.

Tossicità sulla riproduzione

Olanzapina non presenta effetti teratogeni. La sedazione interferisce con le capacità di accoppiamento dei ratti maschi. I cicli di estro sono risultati alterati con dosi pari a 1,1 mg/kg (3 volte la dose massima nell'uomo) ed i parametri della riproduzione sono risultati influenzati in ratti cui erano stati somministrati 3 mg/kg (9 volte la dose massima nell'uomo). La prole di ratti trattati con olanzapina, ha presentato ritardo nello sviluppo fetale ed una transitoria riduzione dei livelli di attività.

Mutagenesi

Olanzapina non risulta essere mutagena né capace di favorire la divisione cellulare in una serie completa di tests standard, ivi compresi i tests di mutagenesi effettuati sia sui batteri che sui tessuti di mammiferoin vivo edin vitro.

Carcinogenesi

In base ai risultati di studi effettuati su topi e ratti, è stato concluso che olanzapina non possiede attività cancerogena.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Idrossipropilcellulosa

Polivinilpirrolidone

Cellulosa microcristallina

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa

Miscela colorata bianca (ipromellosa, biossido di titanio E171, macrogol, polisorbato 80)

Cera carnauba

Inchiostro blu commestibile (shellac, macrogol, indigo carmine E132)

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Blister strips

ZYPREXA 10 mg compresse sono disponibili in blister strips di alluminio saldati a freddo, contenuti in astucci da 7, 28, 56 compresse ciascuno.

Flaconi

ZYPREXA 10 mg compresse sono confezionate in flaconi di polietilene ad alta densità con tappi di polipropilene. I flaconi sono sigillati e contengono 100 compresse ed un essiccante.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Olanda.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/96/022/007 ZYPREXA - 10 mg - compresse rivestite - flacone contenente 100 compresse.

AIC N. 033638077

EU/1/96/022/008 ZYPREXA - 10 mg - compresse rivestite - 7 compresse, per scatola.

AIC N. 033638089

EU/1/96/022/009 ZYPREXA - 10 mg - compresse rivestite - 28 compresse, per scatola.

AIC N. 033638091

EU/1/96/022/010 ZYPREXA - 10 mg - compresse rivestite - 56 compresse, per scatola.

AIC N. 033638103

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

20 Novembre 2001

- [Vedi Indice]

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice]

Settembre 2002

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