�DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - [Vedi Indice]

ALPHANATE

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02.0�COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Composizione qualitativa

Fattore VIII umano della coagulazione del sangue, altamente purificato, a doppia specifica inattivazione virale.

In Alphanate il Fattore VIII:C si presenta in forma di complesso con il Fattore di von Willebrand (vWF).

Sono presenti in Alphanate quantità elevate (non meno di 250 UI/1000 UI FVIII), standardizzate lotto per lotto, di multimeri di Fattore von Willebrand (vWF) a peso molecolare da intermedio ad alto con attività von Willebrand misurata col test dell'attività del Cofattore della Ristocetina (Rco).

Il processo di produzione di Alphanate comprende due specifici steps appositamente studiati per inattivare i virus:

1) trattamento con solvente/detergente;

2) riscaldamento a 80°C per 72 ore, particolarmente efficace su virus con e senza involucro lipidico.

Composizione quantitativa

Sostanza attiva	FIALE				SIRINGHE
FVIII:C	250 IU	500 IU	1000 IU	1500 IU	250 IU	500 IU	1000 IU
vWF:Rco	>250 U/1000 IU di FVIII:C per ciascun dosaggio e forma farmaceutica

Eccipienti

Arginina	104 mg	104 mg	208 mg	208 mg	21 mg	42 mg	84 mg
Istidina	23 mg	23 mg	47 mg	47 mg	4,7 mg	9,4 mg	19 mg
Albumina	3.0 mg	3.0 mg	6.0 mg	6.0 mg	0,6 mg	1,2 mg	2,4 mg
Acido cloridrico	q.b.	q.b.	q.b.	q.b.	q.b.	q.b.	q.b.
Sodio idrossido	q.b.	q.b.	q.b.	q.b.	q.b.	q.b.	q.b.

Diluente

Acqua p.p.i.

5 ml

5 ml

10 ml

10 ml

4,6 ml

4,6 ml

4,6 ml

Non sono evidenziabili proteine alloantigeniche come fibrinogeno, fibronectina, gammaglobuline ecc.

Attività specifica: non meno di 100 UI FVIII:C/mg proteine.

Attività specifica dopo separazione, mediante gel filtrazione, del FVIII:C dal vWF:

1000-3000 UI FVIII:C/mg proteine.

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Polvere liofilizzata e solvente per infusione endovenosa, sia in fiale che in fiale-siringhe a doppio scomparto.

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04.0�INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

04.1�Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

i) prevenzione e trattamento di episodi emorragici in soggetti con deficit moderato o grave di Fattore VIII conseguente ad Emofilia A congenita od acquisita;

ii) trattamento degli emofilici A con anticorpi contro il Fattore VIII ("inibitori");

iii) trattamento di soggetti con malattia di von Willebrand.

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04.2�Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Dosi ed intervalli di somministrazione devono essere adeguati alle necessità dei singoli pazienti, considerando la gravità, localizzazione ed estensione dell'emorragia e le condizioni cliniche.

Posologia

Terapia sostitutiva del Fattore VIII

La dose necessaria può essere calcolata usando la formula seguente:

Unità FVIII necessarie = Peso (Kg) ´Aumento desiderato F VIII (%) ´0,5.

Questa formula si basa sulla verifica empirica che una Unità di FVIII pro chilo aumenta approssimativamente dell'1,5 - 2% l'attività del Fattore VIII plasmatico.

I livelli plasmatici di FVIII dei singoli pazienti devono essere determinati e monitorati durante il trattamento con Alphanate. Ciò è particolarmente importante in caso di interventi chirurgici.

Importante: la quantità da somministrare e la frequenza delle somministrazioni devono sempre tendere al raggiungimento dell'efficacia clinica nel singolo caso.

Schemi di trattamento per episodi emorragici

Se non viene deciso in modo diverso dal medico curante, si raccomandano i seguenti schemi di trattamento.

Episodio emorragico	Livelli plasmatici di attività del Fattore VIII validi terapeuticamente	Tempo necessario di mantenimento dei livelli plasmatici di attività del Fattore VIII
Episodi emorragici minori; emorragie articolari	30%	Almeno un giorno o più, in dipendenza della gravità dell'episodio
Episodi emorragici maggiori; emorragie intramuscolari, estrazioni dentarie; traumi cranici di entità lieve; interventi chirurgici	40-50%	3-4 giorni o comunque finché non si è ottenuta adeguata cicatrizzazione
Emorragie comportanti pericolo di vita; interventi chirurgici maggiori; emorragie gastrointestinali; emorragie intracraniche, intraaddominali o intratoraciche. Fratture	60-100%	Per 7 giorni; la terapia con Fattore VIII deve continuare per almeno altri 7 giorni finché non si è ottenuta adeguata cicatrizzazione

Per ognuno degli episodi emorragici sopra descritti l'attività del Fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica (in % del normale) riportati nello schema e per il tempo indicato.

In determinate circostanze possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate, specialmente per quanto riguarda il dosaggio iniziale.

Profilassi

Per la profilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con Emofilia A grave, Alphanate va somministrato alla dose da 10 a 50 IU/Kg ad intervalli di due-tre giorni.

In alcuni casi, specialmente nei soggetti più giovani, possono essere necessarie dosi più elevate o somministrazioni ad intervalli più vicini.

Soggetti con inibitori

Come generalmente avviene con tutti i preparati di Fattore VIII, anche la risposta all'Alphanate in soggetti con inibitori può essere significativamente ridotta.

Spesso sono necessarie dosi più elevate di quelle menzionate antecedentemente.

Alphanate può essere usato nei protocolli di terapie di immunotolleranza rivolte a ridurre o rimuovere gli inibitori.

Terapia sostitutiva nella malattia di von Willebrand

Lo scopo della terapia sostitutiva con Alphanate nella malattia di von Willebrand è di aumentare i livelli circolanti dell'attività del Cofattore della Ristocetina e del Fattore VIII a più del 50% del normale, al fine di migliorare la funzione emostatica (valutata mediante appropriati tests del tempo di sanguinamento). Se non diversamente prescritto dal medico curante, questo scopo può essere raggiunto somministrando una dose iniziale di 40-60 IU attività RCO/Kg di peso (circa 250 IU di Fattore VIII/Kg). Si raccomandano dosi successive di 40-60 IU/Kg ad intervalli approssimativi di 8-12 ore per mantenere i livelli di attività di RCO e Fattore VIII circolanti al 50% sopra il normale.

Durante il trattamento vanno determinate e monitorate le attività plasmatiche di RCO, Fattore VIII R:Ag, la conta piastrinica ed il tempo di sanguinamento.

Somministrazione

Alphanate va somministrato solamente per via endovenosa. Una volta ricostituito con il solvente annesso, Alphanate va somministrato immediatamente ad una velocità non superiore a 10 ml/minuto.

Alphanate non deve essere mescolato con altri farmaci.

Si raccomanda che Alphanate venga ricostituito solamente con il solvente fornito. Vanno usati solo sets approvati per l'infusione venosa.

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04.3 Controindicazioni

- [Vedi Indice]

Va usata cautela in soggetti con reazioni allergiche conosciute ai costituenti del prodotto.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

- [Vedi Indice]

In caso di reazioni allergiche od anafilattiche sospendere immediatamente la somministrazione. Qualora necessario va effettuata appropriata terapia per lo shock.

Dopo ripetuti trattamenti con concentrati di Fattore VIII plasmatico umano, devono essere determinati i livelli di inibitori nel plasma.

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04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Non è stato osservato nessun tipo di interazione.

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04.6 Gravidanza e allattamento

- [Vedi Indice]

Non è stata valutata la sicurezza del Fattore VIII umano, in prove cliniche controllate, nell'uso in gravidanza.

Studi sperimentali sugli animali non sono sufficienti per valutare la sicurezza del Fattore VIII al riguardo della riproduzione, sviluppo dell'embrione o del feto, corso della gestazione e sviluppo peri e postnatale. Pertanto il prodotto deve essere usato solo se strettamente necessario.

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04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non ci sono indicazioni che il concentrato di Fattore VIII della coagulazione prodotto a partire da plasma umano possa compromettere la capacità di guidare o di utilizzare macchinari.

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04.8 Effetti indesiderati

- [Vedi Indice]

- In rari casi vengono osservate reazioni allergiche od anafilattiche;

- In rari casi si verifica un aumento della temperatura corporea;

- Si possono sviluppare anticorpi (inibitori) contro il Fattore VIII;

- Per prodotti ottenuti da plasma o sangue umano, non si può del tutto escludere la possibilità di insorgenza di forme infettive, dovute alla trasmissione di agenti patogeni, anche di natura attualmente sconosciuta.

Per ridurre il rischio di trasmissione di agenti infettivi, viene effettuata un’accurata scelta dei donatori ed ogni unità donata viene testata e non deve risultare reattiva all'antigene di superficie dell'Epatite B, non reattiva agli anticorpi del virus dell'Immunodeficenza Umana (HIV 1 e 2), non reattiva agli anticorpi del virus dell'Epatite C (HCV).

Ogni unità inoltre deve presentare livelli di Alanino-amino-transferasi inferiore del doppio del limite superiore considerato normale per il test.

Inoltre, tutti i lotti di prodotto finito vengono testati con la metodica del PCR per la presenza dei virus HIV, HAV, HBV, HCV e vengono posti in commercio solo quelli risultati negativi a tutti i tests.

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04.9 Sovradosaggio

- [Vedi Indice]

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con l'uso di concentrati di Fattore VIII.

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05.0 PRORPIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche

- [Vedi Indice]

Il Fattore VIII è un normale costituente del plasma umano, ove circola sotto forma di complesso Fattore VIII/Fattore von Willebrand, ed è componente essenziale del processo coagulativo.

Come cofattore per il Fattore IX, egli accelera la conversione del Fattore X a Fattore X attivato. Il Fattore X attivato converte la Protrombina in Trombina. La Trombina a sua volta converte il Fibrinogeno in Fibrina e così può formarsi il coagulo.

L'attività del Fattore VIII è grandemente ridotta nei soggetti con Emofilia A o con deficit di Fattore VIII acquisito.

La somministrazione di concentrati di Fattore VIII, quali l'Alphanate, a questi pazienti, corregge temporaneamente il deficit del meccanismo di coagulazione e minimizza i rischi di emorragia.

Il Fattore von Willebrand (vWF) è un normale costituente del plasma, sotto forma di grandi glicoproteine multimeriche, le cui proprietà inducono la stabilizzazione del Fattore VIII ed un coinvolgimento nella adesione delle piastrine all'endotelio dei vasi sanguigni danneggiati.

Nella malattia di von Willebrand è presente una anormalità sia qualitativa che quantitativa nel vWF, che risulta spesso in una diminuzione dei livelli di Fattore VIII circolante ed in anomali sanguinamenti e tempi di sanguinamento.

La somministrazione di vWF, contenuto in quantità abbondanti e standardizzate nell'Alphanate, può temporaneamente correggere queste anormalità.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche

- [Vedi Indice]

Dopo somministrazione del prodotto, rimangono in circolo approssimativamente da due terzi a tre quarti di Fattore VIII.

L'attività del Fattore VIII raggiunta nel plasma è compresa tra l'80 ed il 120% dei valori previsti.

L'attività plasmatica del Fattore VIII diminuisce probabilmente in un modo esponenziale a due fasi. Nella fase iniziale avviene una distribuzione tra il compartimento intravascolare ed altri compartimenti (fluidi corporei) con un’emivita di eliminazione dal plasma di 3-6 ore. Nella fase successiva più lenta (riflette probabilmente il consumo di Fattore VIII), l'emivita varia tra 8 e 12 ore, con una media di 12 ore. Ciò sembra corrispondere alla vera emivita biologica.

Nei pazienti con Emofilia A infusi con Alphanate l'emivita del Fattore VIII è stimata in 12 ±2,3 ore. Il recupero medio dell'attività del Fattore VIII per questi pazienti è approssimativamente dell'87%.

Nei pazienti con malattia di von Willebrand, infusi con 40-60 URCo/Kg, l'attività del Fattore VIII e dello Rco un'ora dopo l'infusione eccede più del 50% i livelli normali. Viene inoltre osservata una completa o parziale correzione del tempo di sanguinamento.

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05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Sicurezza virale

Alphanate è preparato da pools di unità di plasma umano, provenienti da donatori selezionati e raccolte in centri direttamente gestiti e controllati dalla Alpha Therapeutic, validati ed ispezionati routinariamente dalla F.D.A. e forniti del Q.P.P.C. (Programma di certificazione della qualità del plasma). I centri di raccolta sono tutti locati in zone non a rischio.

Ogni unità è stata singolarmente testata e trovata non reattiva all'antigene di superficie dell'epatite B, non reattiva agli anticorpi dei virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV1 e 2), del virus dell'epatite C (HCV). Ogni unità inoltre deve presentare livelli di Alanino amino transferasi (ALT) inferiori del doppio del limite superiore considerato normale per il test.

Il processo di produzione di Alphanate include due specifiche e distinte fasi di inattivazione virale appositamente designate per ridurre il rischio di trasmissione di agenti virali.

trattamento con un solvente organico ed un detergente.

Questo trattamento si è dimostrato altamente efficace contro un largo spettro di virus ad involucro lipidico come i virus dell'Immunodeficenza Umana, dell'Epatite B e C.

Prolungato trattamento termico del prodotto liofilo ad 80°C per 72 ore.

Questa seconda fase di inattivazione riduce ulteriormente ed efficacemente i rischi di trasmissione di agenti infettivi, in particolare di virus senza involucro lipidico, come il virus dell'Epatite A ed il Parvoviro B 19.

Inoltre lo stesso procedimento di produzione e purificazione dell'Alphanate, comporta alcuni passaggi (in particolare precipitazione con PEG 3,5%, cromatografia di affinità) che concorrono ulteriormente al drastico abbattimento di virus eventualmente presenti, sia provvisti che sprovvisti di involucro.

L'effetto singolo e globale dei trattamenti specifici e del procedimento di produzione è riassunto nello schema che segue:

ABBATTIMENTO VIRALE (log.10)

VIRUS	Precipitazione	Solvente	Cromatografia	Liofolizzazione	Termotrattamento	TOTALE
	Con PEG 3.5%	Detergente	di affinità		(80°C X 72 ore)
BHV	NS	>8.0	7,6	1,3	2,1	>19
BVD	NS	>4,5	NS	NS	>4,9	>9,4
POL	3,3	-	NS	3,4	>2,5	>9,2
CPV	1,2	-	NS	NS	4,1	5,3
HIV-1	NS	>10	2	-	-	>12
HIV-2	-	>6	-	-	-	>6
SINDBIS	-	>6,4	-	-	-	>6,4
VSV	-	>6,8	-	-	-	>6,8

INVOLUCRO LIPIDICO����������������������������������� SENZA INVOLUCRO LIPIDICO

BHV = Herpesvirus bovino������������������������������ POL = Poliovirus

BVD = Virus diarrea bivina������������������������������� CPV = Parvoviro canino

HIV-1 e 2 = Virus Immunodeficenza Umana

VSV = Virus stomatite vescicolare

Caratteristiche tossicologiche

Negli animali, il test di tossicità per somministrazione unica è privo di significato perché le dosi elevate risultano solamente in un sovraccarico volumetrico.

I tests di tossicità per dosi ripetute negli animali non sono applicabili dato lo sviluppo di anticorpi a proteine eterologhe.

Anche dosi molte volte superiori a quelle previste in clinica non hanno evidenziato effetti tossici sugli animali.

Studi di elettroforesi su antisieri sviluppati nel coniglio contro Alphanate non hanno mostrato evidenza di nuovi determinanti antigenici generati dal trattamento termico.

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06.1 Eccipienti

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Istidina

Arginina

Albumina

Acido cloridrico

Sodio Idrossido

Acqua p.p.i. (solvente)

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06.2 Incompatibilità

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Alphanate non deve essere mescolato con altri farmaci.

Devono essere usati solo sets approvati per l'iniezione/infusione perché, altrimenti, il trattamento può non riuscire a causa dell'assorbimento dei fattori della coagulazione da parte della superficie interna di alcuni sets infusionali.

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06.3 Periodo di validità

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i) Prodotto liofilo (in fiale o fiale- siringhe):24 mesi a 2-8°C, al riparo dalla luce, senza congelare.

ii) Prodotto ricostituito (in fiale o fiale- siringhe): 3 ore a temperatura ambiente.

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i) Prodotto liofilo (in fiale o fiale-siringhe): conservare a temperatura compresa tra +2 e +8°C, al riparo dalla luce. Non congelare

ii) Prodotto ricostituito (in fiale o fiale-siringhe):da usare entro 3 ore. Non refrigerare.

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Le fiale sono di vetro neutro di tipo I, chiuse con un tappo grigio di gomma butilica, un sigillo di alluminio zigrinato ed una copertura di plastica "flip-off".

Il solvente viene fornito in una fiala separata, contenente rispettivamente 5 ml (per le formulazioni da 250 e 500 unità) e 10 ml di solvente (per le formulazioni da 1000 e 1500 unità) di acqua per preparazioni iniettabili.

La fiala - siringa a doppio scomparto è di vetro di tipo I, chiusa con chiusura grigia di bromobutile. Uno scomparto contiene Alphanate liofilo, l'altro 4,6 ml di acqua per preparazioni iniettabili (solvente).

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Non usare il prodotto dopo la data di scadenza riportata in etichetta.

ALPHANATE deve essere somministrato per via venosa dopo ricostituzione con il solvente fornito (vedi punti 6.6.1 e 6.6.2).

Usualmente la soluzione deve risultare chiara o leggermente opalescente.

Non usare soluzioni che si presentino torbide o con depositi.

Dopo ricostituzione il prodotto deve essere usato immediatamente.

Ogni soluzione non usata deve essere eliminata in modo appropriato, analogamente a tutta l'attrezzatura per la ricostituzione e la somministrazione.

ALPHANATE si ricostituisce rapidamente, impiegando non più di 5 minuti per dissolversi completamente. Usare tecnica asettica durante la ricostituzione e somministrazione.

ALPHANATE fornito in fiale singola dose

a) Ricostituzione

Riscaldare le fiale di solvente e concentrato fino a temperatura ambiente (non oltre 37°C);

Rimuovere la capsula "FLIP OFF" dalle fiale del solvente e del concentrato;

Pulire con alcool le superfici esposte dei tappi, senza lasciarne traccia;

Rimuovere la copertura del filtro a punta forata. Togliere la protezione in plastica della parte appuntita del filtro ed inserire la punta nel tappo della fiala del concentrato. L'aria passerà attraverso il filtro entro la fiala eliminando il vuoto. Lasciare il filtro inserito nel tappo.

Usando l'ago fornito riempire la siringa con la quantità di solvente desiderata;

Asportare la capsula di plastica dalla sommità del filtro. Inserire la siringa riempita col solvente nella parte che è stata esposta del filtro. Spingere il pistone della siringa per trasferire il solvente entro la fiala del concentrato. Non levare la siringa dal filtro. Non levare il filtro dalla fiala di concentrato. Mantenere tutto il sistema in posizione verticale.

Reggere il tutto e farlo girare dolcemente finché tutto il concentrato si è sciolto. Se la procedura viene effettuata in modo corretto, solo occasionalmente possono rimanere poche particelle non disciolte che verranno trattenute dal filtro senza riduzione dell'attività riportata in etichetta.

b) Somministrazione

Con siringa:

Rovesciare la fiala ed aspirare la soluzione attraverso il filtro nella siringa;

Staccare la siringa dal filtro e gettare via la fiala vuota con filtro attaccato;

Inserire la siringa nel set infusionale, eliminare l'aria da siringa e set ed iniettare lentamente in vena. Se il paziente deve ricevere più di una fiala di concentrato il set infusionale permette di farlo in una sola infusione.

Per mezzo di set infusionale:

Chiudere il "clamp" del set infusionale. Rimuovere il filtro dalla fiala;

Tenendo la fiala in posizione verticale, inserire l'ago appuntito nel centro del tappo. Non girare o piegare.

Rovesciare immediatamente la fiala in modo da realizzare un appropriato livello di soluzione nella camera di gocciolamento (tale che la camera risulti piena a metà);

Sospendere il set infusionale, aprire il clamp finché la soluzione elimina l'aria dal tubo e dall'ago, quindi chiudere ancora il clamp

Inserire l'ago in vena e somministrare lentamente dopo aver regolato l'apertura del clamp.

ALPHANATE fornito in fiala-siringa a doppia camera

Ricostituzione e somministrazione

Riscaldare il contenuto della siringa a doppia camera fino a temperatura ambiente (non superare i 37°C);

Inserire il pistone nella parte inferiore della siringa;

Togliere il tappo dalla parte superiore della siringa e collegare il filtro;

Tenendo la siringa in verticale, con la parte superiore verso l'alto, spingere il pistone della siringa finché il solvente è tutto passato nella camera superiore;

Continuare a spingere il pistone fino a quando il "bypass" viene sigillato dal tappo. Ciò impedisce alla soluzione di rifluire nella camera inferiore.

Dissolvere completamente il concentrato muovendo gentilmente la siringa. Non scuotere. Eventuali particelle rimaste vengono fermate dal filtro senza alterare la potenza indicata in etichetta

Inserire la punta del filtro nel set infusionale espellendone l'aria. Iniettare lentamente in vena.

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- [Vedi Indice]

Alpha Therapeutic Europe Ltd.

Thetford House - Roman Way

Thetford – Norkfolk

IP241XB Gran Bretagna

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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Alphanate 250 - fiala 250 unità�������������������������������������������� AIC N° 033077013

Alphanate 500 - fiala 500 unità�������������������������������������������� AIC N° 033077025

Alphanate 1000 - fiala 1000 unità ���������������������������������������� AIC N° 033077037

Alphanate 1500 - fiala 1500 unità ���������������������������������������� AIC N° 033077049

Alphanate 250 - fiala-siringa doppio scomparto 250 unità����������� AIC N° 033077052

Alphanate 500 - fiala- siringa doppio scomparto 500 unità���������� AIC N° 033077064

Alphanate 1000 - fiala- siringa doppio scomparto 1000 unità������� AIC N° 033077076

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spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Da vendere dietro presentazione di ricetta medica.

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- [Vedi Indice]

18 Aprile 1997

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- [Vedi Indice]

Non pertinente

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- [Vedi Indice]

18 Aprile 1997