BRIVIRAC �
1 compressa contiene 125 mg di brivudin.�
Compresse piatte bianche o quasi bianche con bordi smussati.�
Trattamento precoce delle infezioni acute da herpes zoster in adulti immunocompetenti.�
Adulti: una compressa di Brivirac una volta al giorno per sette giorni.Il trattamento deve iniziare prima possibile, preferibilmente entro 72 ore dalla comparsa delle prime manifestazioni cutanee (generalmente un�eruzione cutanea d�esordio) o 48 ore dalla comparsa della prima vescicola.
Le compresse devono essere assunte ogni giorno approssimativamente alla stessa ora.
Se i sintomi persistono o peggiorano durante i 7 giorni di trattamento, il paziente deve rivolgersi al medico.
Il prodotto � indicato per brevi cicli terapeutici.Questo trattamento inoltre riduce il rischio di sviluppare nevralgia posterpetica in pazienti di et� superiore ai 50 anni al normale dosaggio sopra indicato (1 compressa di Brivirac una volta al giorno per 7 giorni).Dopo un primo ciclo di terapia (7 giorni) non deve essere effettuato un secondo ciclo.Pazienti anzianiNon � necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti di et� superiore ai 65 anni.Pazienti con insufficienza renale o epatica In caso di insufficienza renale o epatica, non si osservano significative variazioni nell�esposizione sistemica a brivudin; pertanto non � necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con alterata funzionalit� renale da moderata a grave e nei pazienti con alterata funzionalit� epatica da moderata a grave (v.
la sezione 5.2).�
Brivirac non deve essere somministrato in caso di ipersensibilit� a brivudin o a qualsiasi altro componente del farmaco.Brivirac non deve essere usato contemporaneamente a 5-fluorouracile (5-FU), o altre 5-fluoropirimidine (ad es.: floxuridina e tegafur) (si veda anche la sezione 4.4 e 4.5)Pazienti immunocompromessi L�uso di Brivirac � sconsigliato nei pazienti immunocompromessi, quali i pazienti sottoposti a chemioterapia antineoplastica o terapia immunosoppressiva.BambiniLa sicurezza e l�efficacia di Brivirac nei bambini non � stata sufficientemente stabilita, pertanto l�uso non � indicato.Gravidanza e allattamentoBrivirac non deve essere usato durante la gravidanza o l�allattamento (si veda la sezione 4.6).�
Brivirac e 5-fluorouracile (o altre 5-fluoropirimidine quali tegafur e floxuridina) non devono essere somministrati contemporaneamente e occorre osservare un intervallo minimo di 4 settimane prima di iniziare il trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina.
Come ulteriore precauzione, l�attivit� dell�enzima DPD deve essere monitorata prima di iniziare qualsiasi trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina nei pazienti ai quali � stato recentemente somministrato Brivirac.Brivirac non deve essere usato se le lesioni cutanee si sono gi� completamente sviluppate.Brivirac deve essere usato con cautela in pazienti con malattie epatiche proliferative come epatiti.�
Controindicazioni per l�uso concomitante5-fluorouracile o altre 5-fluoropirimidine come tegafur e floxuridina:Brivudin, attraverso il suo principale metabolita bromoviniluracile (BVU), esercita un�inibizione irreversibile della diidrossipirimidina deidrogenasi (DPD), un enzima che regola il metabolismo sia dei nucleosidi naturali (ad es.: timidina) che dei farmaci a base di pirimidina come 5-fluorouracile (5-FU).
Come conseguenza dell�inibizione dell�enzima, si verifica una sovraesposizione ed una aumentata tossicit� del 5-FU.Studi clinici hanno dimostrato che negli adulti sani sottoposti ad un ciclo di terapia a base di Brivirac (125 mg una volta al giorno per 7 giorni) il completo recupero funzionale dell�attivit� dell�enzima DPD avviene dopo 18 giorni dall�ultima somministrazione.Brivirac e 5-fluorouracile (o altre 5-fluoropirimidine quali tegafur e floxuridina) non devono essere somministrati contemporaneamente e occorre osservare un intervallo minimo di 4 settimane prima di iniziare il trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina.
Come ulteriore precauzione, l�attivit� dell�enzima DPD deve essere monitorata prima di iniziare qualsiasi trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina nei pazienti ai quali � stato recentemente somministrato Brivirac.In caso di somministrazione accidentale di 5-FU o farmaci simili a pazienti trattati con Brivirac devono essere attuate drastiche misure per ridurre la tossicit� del 5-FU.
Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale e tutte le misure per la prevenzione di infezioni sistemiche e disidratazione.
Segnali di tossicit� del 5-FU includono nausea, vomito, diarrea e in casi gravi stomatiti, neutropenia e depressione midollare.Altre informazioniNon � stato dimostrato alcun potenziale di induzione o inibizione del sistema enzimatico P450 epatico.� L�assunzione di cibo non altera significativamente l�assorbimento di brivudin.�
Brivirac non deve essere somministrato durante la gravidanza e l�allattamento.Studi condotti su animali non hanno mostrato effetti embriotossici o teratogeni.
Effetti tossici sul feto sono stati osservati soltanto ad alte dosi.
Tuttavia, la sicurezza di Brivirac nella donna in gravidanza non � stata stabilita.Studi condotti su animali hanno mostrato che brivudin ed il suo principale metabolita bromoviniluracile (BVU) vengono escreti nel latte.�
Non ci sono studi sull�effetto di Brivirac sulla capacit� di guidare veicoli o usare macchinari.
Dal momento che sono stati segnalati casi, seppur rari, di vertigini e sonnolenza, occorre prestare attenzione guidando veicoli, usando macchinari o lavorando senza un punto d�appoggio sicuro.�
Brivudin è stato somministrato a più di 3.900
pazienti nel corso di studi clinici.
L’unico comune evento
avverso potenziale è stata la nausea (2.1%).
L’incidenza e il tipo di eventi indesiderati potenziali
sono assimilabili a quelli che notoriamente si verificano con
altri agenti antivirali nucleosidici appartenenti alla stessa
classe.
I potenziali eventi avversi a Brivudin erano reversibili
e generalmente di intensità lieve-moderata.La tabella, qui di seguito riportata, elenca i potenziali
eventi indesiderati raggruppati per apparato ed in ordine
decrescente di incidenza
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Apparato/organo |
Comuni (1-10%) |
Non comuni (0.1-1%) |
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Disturbi del sangue e del sistema linfatico |
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Granulocitopenia, eosinofilia, anemia, linfocitosi,
monocitosi |
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
Anoressia |
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Disturbi psichiatrici | |
Insonnia |
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Disturbi del sistema nervoso | |
Cefalea, capogiro, vertigini, sonnolenza |
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Disturbi gastrointestinali |
Nausea |
Dispepsia, vomito, dolori addominali, diarrea, flatulenza,
costipazione |
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Disturbi epato-biliari | |
Steatosi epatica |
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Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo | |
Prurito, rash eritematoso, aumento della sudorazione |
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Disturbi generali |
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Astenia, affaticamento |
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Esami di laboratorio | |
Aumento di g-GT, SGPT, SGOT, LDH, BUN e fosfatasi alcalina |
�
Finora non � stato segnalato alcun caso di sovradosaggio con Brivirac.
A seguito di sovradosaggio intenzionale o accidentale occorre instaurare una appropriata terapia sintomatica e di sostegno.�
AntiviraleCodice ATC J05ABBrivudin, principio attivo di Brivirac, � uno dei pi� potenti analoghi nucleosidici che inibisce la replicazione del virus Varicella Zoster (VZV).
Particolarmente sensibili sono i ceppi clinici del VZV.
Nelle cellule infettate dal virus, brivudin subisce una serie di fosforilazioni successive che lo convertono in brivudin trifosfato, responsabile dell�inibizione della replicazione virale.
La conversione intracellulare di brivudin nei suoi derivati fosforilati � catalizzata da enzimi espressi dal virus, principalmente timidina chinasi.
La fosforilazione avviene solo nelle cellule infettate, ci� spiega l�alta selettivit� di brivudin per i bersagli virali.
Brivudin trifosfato, una volta formato nelle cellule infettate dal virus, rimane all�interno delle cellule per pi� di 10 ore ed interagisce con la DNA polimerasi virale.
Questa interazione d� come risultato la potente inibizione della replicazione virale.
Il meccanismo di resistenza � basato sulla carenza della timidina chinasi virale (TK).
Tuttavia, nella pratica clinica, la comparsa di resistenza, � conseguente al trattamento cronico antivirale e all�immunodeficienza del paziente, condizioni entrambe che raramente si manifestano con le indicazioni e la posologia indicate.
La concentrazione di brivudin in grado di inibire la replicazione virale in vitro (IC50) corrisponde a 0.001 �g/ml (intervallo 0.0003 � 0.003 �g/ml).
Pertanto, brivudin � circa 200-1000 volte pi� potente di aciclovir e penciclovir nell�inibire la replicazione in vitro del VZV.
La concentrazione massima (Cssmax) di Brivudin nel plasma degli individui che hanno ricevuto la dose proposta (125 mg una volta al giorno) � di 1.7 �g/ml (cio� 1000 volte la IC50 �in vitro�); la concentrazione minima (Cssmin) � di 0.06 �g/ml (cio� almeno 60 volte la IC50).
Brivudin ha un inizio di azione molto rapido in condizioni di crescita virale elevata, raggiungendo il 50% di inibizione della replicazione virale entro 1 h dall�esposizione al farmaco.
Brivudin mostra una attivit� antivirale anche negli animali da esperimento infettati sia da virus Simian (scimmia) che da virus dell�herpes simplex tipo I (topi e cavie).
Brivudin � attivo contro il virus dell�herpes simplex tipo I, mentre non ha significativa attivit� antivirale contro l�herpes simplex tipo II.L�inibizione della replicazione del virus sottolinea l�efficacia di Brivirac, in pazienti affetti da herpes zoster, nell�accelerare la risoluzione delle lesioni cutanee nella fase iniziale della malattia.
L�elevata potenza antivirale in vitro di brivudin si riflette nella superiore efficacia clinica, osservata in studi clinici comparativi con aciclovir, riguardo al periodo di tempo intercorrente dall�inizio del trattamento fino all�ultima eruzione vescicolare: il tempo medio � ridotto del 25% con brivudin (ore 13,5) rispetto a aciclovir (18 ore).Inoltre, il rischio relativo di sviluppare nevralgia posterpetica (PHN) in pazienti immunocompetenti di et� superiore a 50 anni che sono stati trattati per l�herpes zoster, con brivudin si riduce del 25% (il 33% dei pazienti riporta PHN) rispetto a aciclovir (il 43% dei pazienti riporta PHN).�
AssorbimentoBrivudin viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale di Brivirac.
La biodisponibilit� di brivudin � circa il 30% della dose orale di Brivirac, dovuta ad un elevato �effetto di primo passaggio epatico�.
Il picco medio delle concentrazioni plasmatiche di brivudin allo �steady state�, dopo somministrazione di una dose orale di 125 mg di Brivirac, � 1.7 �g/ml e viene raggiunto 1 h dopo la somministrazione della dose.
L�assunzione di cibo ritarda leggermente l�assorbimento di brivudin ma non influisce sulla quantit� totale di farmaco assorbita.DistribuzioneBrivudin si distribuisce ampiamente nei tessuti come indicato dall�elevato volume di distribuzione (75 l).
Brivudin ha un elevato legame alle proteine plasmatiche (>95%)BiotrasformazioneBrivudin viene ampiamente e rapidamente metabolizzato mediante l�enzima pirimidina fosforilasi che scinde la parte glucidica dando luogo a bromovinil uracile (BVU), un metabolita privo di attivit� virustatica.
BVU � l�unico metabolita rilevato nel plasma umano e la sua concentrazione di picco plasmatico � superiore di un fattore di due rispetto a quella del composto originario.BVU viene ulteriormente metabolizzato ad acido uracilacetico, il principale metabolita polare rilevato nelle urine umane ma non rilevabile nel plasma.EliminazioneBrivudin viene eliminato efficacemente con una clearance corporea totale di 240 ml/min.
L�emivita plasmatica terminale di brivudin � di circa 16 h.
Brivudin viene eliminato attraverso le urine (65% della dose somministrata) principalmente come acido uracilacetico e pi� composti polari simili ad urea.
Brivudin immodificato rappresenta meno dell�1% della dose di Brivirac escreta nelle urine.
I parametri cinetici di BVU, in termini di emivita terminale e di clearance sono dello stesso ordine di grandezza del composto originario.Linearit�/non-linearit�E� stata osservata una cinetica lineare nell�intervallo posologico da 31.25 a 125 mg.Le condizioni di �steady state� di brivudin si raggiungono dopo 5 giorni di somministrazione giornaliera di Brivirac, senza alcuna indicazione di ulteriore accumulo successivo.I principali parametri cinetici (AUC, Cmax e emivita plasmatica terminale) di brivudin misurati nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da alterata funzionalit� renale da moderata a grave (clearance della creatinina compresa fra 26 e 50ml/min/1.73m2 di superficie corporea e clearance della creatinina
<25 ml/min/1.73m2 di superficie corporea rispettivamente) e in pazienti con alterata funzionalit� epatica da moderata a grave (classe Child-Pugh A-B) sono comparabili a quelli dei soggetti di controllo e quindi in questi casi non � necessario alcun aggiustamento della posologia.�
I dati preclinici non rivelano particolari rischi per l�uomo per trattamenti a breve termine sulla base di studi clinici convenzionali su sicurezza farmacologica, genotossicit�, potenziale carcinogenico, tossicit� sulla funzione riproduttiva.Effetti preclinici di tossicit� acuta e cronica si sono osservati in studi di breve termine per esposizioni al farmaco considerate sufficientemente eccedenti la massima esposizione nell�uomo.
I dati raccolti da studi a lungo termine sugli animali, con esposizione giornaliera al farmaco vicina al range clinico, non sono considerati significativi per il trattamento a breve termine nell�uomo.
L�organo bersaglio della tossicit� in tutte le specie usate per gli studi preclinici � il fegato.�
Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, povidone K 24-27, magnesio stearato.�
Non pertinente.�
La validit� di Brivirac � di 3 anni.Il medicinale non deve essere assunto dopo la data di scadenza.�
Essendo il principio attivo brivudin sensibile alla luce, il blister deve essere conservato nella confezione.�
a) Natura del contenitoreBlister in PVC opaco rigido e foglio di alluminio.> b) Contenuto del contenitoreConfezione originale con 7 compresse.Confezione ospedaliera con 35 (5 x 7) compresse.Confezione campione con 1 compressa.�
Nessuna istruzione particolare.�
A.
Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l.
� Via Sette Santi, 3 - Firenze�
7 compresse da 125 mg - AIC n.
035720010/M35 (5x7) compresse da 125 mg � AIC n.
035720022/M�
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1/12/2003�
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Dicembre 2003�
Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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