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ARGOMENTI DI MEDICINA CLINICA

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 Ultimo aggiornamento: 23.12.2013

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LA TERAPIA DELL'ULCERA GASTRO-DUODENALE

 

L'ulcera gastro-duodenale è una patologia particolarmente frequente: è stato calcolato che colpisce, nei Paesi occidentali, il 10% della popolazione. Questo dato sottolinea la notevole rilevanza socio-sanitaria di questa malattia e la conseguente importanza di un trattamento medico adeguato. L'avvento, negli ultimi vent'anni, di nuovi farmaci "anti-ulcera"  e le nuove conoscenze eziopatogenetiche hanno consentito di ridurre non solo la durata della malattia ma anche il numero delle recidive ulcerose. Ne è conseguita una notevole riduzione del costo sociale di questa patologia, per una diminuzione sia della spesa sanitaria (meno giornate di ricovero), sia dei periodi di assenza dal lavoro.

 

 

Eziopatogenesi

 

La trattazione della terapia medica dell'ulcera gastro-duodenale necessita di una breve premessa eziopatogenetica, ma a questo proposito va subito detto che, nonostante i notevoli successi terapeutici raggiunti negli ultimi anni, permangono ancora punti oscuri sui meccanismi che portano alla comparsa dell'ulcera, all'insorgenza delle complicanze, alla cicatrizzazione ed eventualmente alla recidiva.

Una serie di fattori sembrano comunque avere un ruolo nell'eziologia della malattia ulcerosa.

Un ruolo controverso è esercitato dalla dieta. Alcuni studi sembrano dimostrare che una dieta povera di fibre possa determinare un aumento dell'incidenza della malattia peptica ed in particolare un aumento della recidiva ulcerosa. Da questi studi si desume che le fibre probabilmente esercitano un ruolo preventivo. In particolare la frazione liposolubile presente nella crusca di frumento e nella farina grezza potrebbe avere effetto protettivo sulla mucosa gastrica. Le spezie ed il pepe, invece, sembrerebbero avere un effetto gastrolesivo, peraltro non dimostrato.   È difficile comunque quantificare il ruolo svolto dai singoli alimenti ed in particolare dalle proteine e dai glicidi della dieta. La differente distribuzione geografica della malattia ulcerosa è stata, in alcuni studi, messa in relazione con le diverse abitudini alimentari. La maggiore incidenza di malattia ulcerosa in popolazioni civilizzate, e comunque in quelle che passano da uno stato di vita primordiale a un grado di civilizzazione più elevato, è risultata sì correlata con un aumento dello stress, ma anche con il cambiamento delle abitudini dietetiche.

L'abuso di alcool non sembra svolgere un ruolo fondamentale nell'eziologia dell'ulcera anche se è noto che l'alcool in elevate concentrazioni ha un effetto irritante diretto sulla mucosa gastrica favorendo la retrodiffusione degli idrogenioni. Controverso è invece l'effetto dell'alcool sulla secrezione acida. Studi recenti sembrano dimostrare che concentrazioni di alcool fra l'1 e il 4% stimolano la secrezione acida, mentre concentrazioni più elevate non hanno alcun effetto o addirittura inibiscono la secrezione stessa. Altri studi hanno poi dimostrato che piccole quantità di alcool svolgono un'azione protettiva sulla mucosa, in quanto stimolano la produzione di prostaglandine.

Dati contrastanti sono stati riportati sul rapporto fra ulcera e caffè e coca-cola, anche se è stato ampiamente dimostrato che il caffè stimola la secrezione acida.

Ormai definito è anche il ruolo svolto dal fumo di sigaretta. Il fumo favorisce infatti sia l'insorgenza dell'ulcera, sia la ritardata cicatrizzazione, sia l'aumento di numero delle recidive. Il fumo agirebbe aumentando la secrezione cloridropeptica, riducendo la produzione di prostaglandine, riducendo la motilità gastrica e determinando vasocostrizione, con conseguente diminuzione delle resistenze della mucosa e ridotta capacità di rigenerazione cellulare.

Per quanto si riferisce alla predisposizione genetica è stata dimostrata una maggiore incidenza dell'ulcera duodenale nei maschi di gruppo sanguigno 0. In particolare poi i soggetti "non secretori" presentano una tendenza ad ammalare superiore ai "secretori".   È stato anche suggerito che l'aumentata risposta gastrinemica al pasto proteico e l'accelerato svuotamento gastrico possano essere ereditari e predisporre allo sviluppo di ulcera duodenale, ma queste osservazioni necessitano di ulteriori conferme. Al momento lo studio degli antigeni di istocompatibilità HLA non ha messo in evidenza alcuna tendenza particolare. Non va comunque dimenticato che l'aumentata incidenza di ulcera all'interno di un gruppo familiare o razziale può essere sì favorita da fattori ambientali ed alimentari, ma anche da fattori genetici.

Fra i fattori di rischio vanno poi ricordati quelli psicosomatici.   È particolarmente frequente l'osservazione clinica che l'ulcera, e in particolare un suo peggiore decorso clinico, si associano a condizioni di stress o a determinati profili psichici. Non vi sono peraltro state a tutt'oggi evidenze sperimentali certe che i fattori psicosomatici possano di per sé determinare l'insorgenza di una vera malattia ulcerosa.

Un tipo particolare di ulcera è quella che si realizza a seguito dell'assunzione di aspirina o di anti-infiammatori non steroidei (FANS). L'incidenza dell'ulcera a seguito dell'assunzione di questi farmaci non è molto elevata, ma è frequentemente gravata da complicanze quali l'emorragia digestiva.

Negli ultimi anni è stata data notevole importanza eziologica anche ad agenti infettivi. In particolare un ruolo di primo piano è stato attribuito all'Helicobacter pylori. Si tratta di un batterio spirale, gram-negativo, il cui habitat naturale è lo stomaco umano. L'infezione da Helicobacter pylori avviene probabilmente per via oro-orale e oro-fecale e la prevalenza di questa infezione, che è alta nell'infanzia, dipende da fattori di carattere sanitario e socio-economico. Dopo l'infanzia l'incidenza dell'infezione varia dal 2% all'anno, nei Paesi in via di sviluppo, allo 0,5% nelle classi socio-economiche più elevate dei Paesi sviluppati. L'Helicobacter pylori è ormai riconosciuto come la causa più diffusa di gastrite ed è stato isolato in circa il 95% dei pazienti affetti da ulcera duodenale e in circa il 75% di quelli con ulcera gastrica, indipendentemente dall'età. La prova che l'Helicobacter pylori svolge un ruolo causale nell'ulcera peptica si basa sulla dimostrazione che l'eradicazione dell'infezione nei pazienti con ulcera riduce notevolmente il tasso di recidiva per questa patologia. Ciò suggerisce inoltre che l'eradicazione possa influenzare la storia naturale ed il decorso delle malattie associate all'Helicobacter pylori. L'infezione da Helicobacter pylori può essere individuata mediante analisi sierologica, mediante breath test o, in maniera più accurata, mediante test all'ureasi su biopsie gastriche o esame istologico.

Trattando di patogenesi dell'ulcera è indispensabile ricordare che l'integrità della mucosa gastro-duodenale si basa sull'equilibrio fra fattori aggressivi e fattori difensivi.

Il fattore aggressivo per eccellenza è costituito dalla secrezione acida gastrica e, a questo proposito, è sempre valido il vecchio aforisma di Schwarz "no acid - no ulcer". Tale affermazione è avvalorata dal fatto che l'inibizione della secrezione acida gastrica determina generalmente una cicatrizzazione dell'ulcera. L'acido è secreto dalla pompa protonica della cellula parietale, cellula che è situata nelle ghiandole oxintiche della mucosa gastrica. Attraverso i canalicoli secretori (dove il pH è 1) gli idrogenioni raggiungono il lume gastrico. La secrezione acida è stimolata mediante l'attivazione di recettori situati sulla membrana basale. I recettori finora identificati sono almeno 3 e vengono attivati rispettivamente da istamina, acetilcolina e gastrina, per cui si parla di recettori istaminici (costituiti per la precisione da recettori H2), muscarinici e gastrinici.

Anche il reflusso di sali biliari è gastrolesivo in quanto questi sali sono in grado di alterare i meccanismi di difesa a livello gastrico.

I fattori difensivi della mucosa sono costituiti essenzialmente dal muco che ricopre l'epitelio, dalla secrezione di bicarbonati e dal pH duodenale. Il muco trattiene i bicarbonati, realizzando così un marcato gradiente, una barriera, fra pH acido del lume (circa 1,5) e pH neutro della superficie epiteliale (circa 7), e impedisce la diffusione della pepsina alla superficie mucosa. I meccanismi di difesa della mucosa sembrano poi essere favoriti anche dal rapido turnover cellulare, dallo svuotamento gastrico, dalla perfusione sanguigna e dalla sintesi di prostaglandine. Un'alterata cinetica cellulare infatti favorisce la retrodiffusione idrogenionica e un ritardato svuotamento gastrico determina un più prolungato contatto tra acido e mucosa e quindi può svolgere un ruolo patogenetico importante in particolare nell'ulcera gastrica del corpo e del fondo. Le prostaglandine E2 sono sintetizzate dalla mucosa gastrica e sembrano svolgere un ruolo protettivo nei confronti di agenti ulcerogeni, specie nei confronti di farmaci che ne inibiscono la sintesi. Le prostaglandine svolgono un ruolo citoprotettivo in quanto potenziano la barriera mucosa, aumentano la secrezione di muco, stimolano la produzione di bicarbonati ed hanno un effetto favorevole sulla perfusione sanguigna.

Studi sulla regolarizzazione neuro-ormonale confermano infine il ruolo svolto dagli ormoni gastrointestinali su secrezione acida, composizione del muco, svuotamento gastrico e gastrina.

La lesione ulcerosa può quindi essere considerata la conseguenza di un alterato rapporto fra fattori aggressivi e fattori di difesa. Nell'ulcera duodenale è stato documentato un ruolo prevalente dell'ipersecrezione acida, mentre in quasi tutte le ulcere gastriche la secrezione cloridropeptica è normale o addirittura ridotta. Nei pazienti con ulcera gastrica prevale pertanto la riduzione dei fattori di difesa della mucosa e il muco presenterebbe un'alterazione delle sue componenti glico-muco-proteiche. Anche se oggigiorno si è più propensi a pensare che la patogenesi dell'ulcera sia sempre multifattoriale, in maniera un po' semplicistica si potrebbe comunque dire che nella patogenesi dell'ulcera duodenale prevale l'aggressività dell'acido cloridrico, mentre nell'ulcera gastrica prevale il difetto dei fattori di difesa, favorito dalla presenza di gastrite. La retrodiffusione di idrogenioni attraverso uno strato muco-epiteliale alterato favorirebbe l'aggressività esercitata da acido e pepsina.

Oggi si è portati a pensare che l'ulcera insorga quando il rapporto fra fattori aggressivi e fattori difensivi viene alterato da meccanismi quali l'infezione da Helicobacter pylori o l'ingestione di FANS. E' probabile che in futuro possano emergere altri agenti responsabili della eziologia dell'ulcera, ma si tratterà comunque sempre di agenti che determinano un'alterazione di questo rapporto.

 

 

Storia naturale

 

Per quanto riguarda la storia naturale, l'ulcera può, nel 30% dei casi, andare incontro a cicatrizzazione spontanea nell'arco di 4-8 settimane. L'ulcera comunque tende poi a recidivare, specie nei primi due anni. La malattia ulcerosa è infatti una malattia cronica che probabilmente ha una durata complessiva di almeno 15 anni. Le recidive ulcerose possono presentarsi con una certa periodicità, che può assumere carattere, forse solo apparentemente, stagionale: in Italia per esempio si osserva una prevalenza in primavera ed in autunno.

 

 

Norme generali di trattamento

 

DIETA

 

La distensione dell'antro gastrico da parte del cibo stimola la secrezione gastrica, ma, nello stesso tempo, il cibo svolge un'azione tampone e il pH gastrico sale. Per questo in passato ai pazienti ulcerosi veniva prescritta una dieta leggera "in bianco", suddivisa in pasti piccoli e frequenti. Il latte, in particolare, veniva somministrato in abbondanza, in quanto considerato una sostanza tampone. Non vi sono prove scientifiche a sostegno dell'utilità di questo tipo di dieta sia nell'accelerare la guarigione dell'ulcera sia nel ridurre il numero delle recidive.   È invece stato dimostrato che pasti piccoli e frequenti contribuiscono a ridurre la sintomatologia dolorosa nei pazienti con ulcera duodenale; tale effetto sintomatico non si ha invece nei pazienti con ulcera gastrica. Diversi ricercatori hanno valutato l'effetto dei vari alimenti sull'acidità gastrica, tuttavia mancano prove certe sulla reale influenza dei vari regimi dietetici sulla malattia ulcerosa.

Al momento sembra ragionevole consigliare ai pazienti di assumere una dieta normale, equilibrata, ricca di fibre, suddivisa in almeno tre pasti nell'arco della giornata. Il singolo paziente eliminerà gli eventuali cibi mal tollerati. Solo nelle fasi di riacutizzazione forse può essere utile consigliare per alcuni giorni l'eliminazione dei cibi di più difficile digestione, come grassi fritti, cibi piccanti e conservati.

 

 

ALCOOL

 

Di solito ai pazienti ulcerosi viene consigliata l'astensione assoluta dalle bevande alcooliche, ma manca la validazione scientifica di questa affermazione. Secondo alcuni ricercatori, un moderato apporto di alcool potrebbe anzi contribuire ad una più rapida cicatrizzazione della lesione ulcerosa. Non va comunque dimenticato che il paziente ulceroso di solito riferisce una esacerbazione della sintomatologia dolorosa dopo l'assunzione di bevande alcooliche.

 

 

CAFFÈ

 

Il caffè aumenta la secrezione acida gastrica, ma non è stato dimostrato alcun rapporto fra consumo di caffè e incidenza dell'ulcera peptica. Nel paziente con lesione ulcerosa in atto si consiglia di sospendere o per lo meno di ridurre temporaneamente l'assunzione di caffè, se non altro perché è stato dimostrato che aumenta la sintomatologia dolorosa dell'ulcera. Tale effetto è particolarmente evidente se il caffè viene bevuto a stomaco vuoto, per cui ne è consigliabile l'assunzione solo dopo pasto.

 

 

FUMO

 

Ai pazienti ulcerosi deve essere consigliata l'astensione dal fumo, in quanto il fumo sembra essere associato non solo ad una maggiore incidenza di malattia ulcerosa, ma anche ad una più lenta guarigione dell'ulcera e ad una minore risposta ai trattamenti medici che verranno in seguito discussi.   È anche stata documentata una maggiore frequenza di recidive nei pazienti fumatori rispetto ai non fumatori (dopo un anno: 84% versus 53%).

 

 

RIPOSO

 

In passato, prima dell'avvento delle più moderne terapie anti-ulcera, il riposo, in associazione al latte ed alle sostanze alcalinizzanti, sembrava svolgere un effetto favorevole sulla guarigione dell'ulcera. Con l'avvento degli H2-antagonisti si è visto che il riposo non comporta alcun beneficio aggiuntivo alla terapia farmacologica. Il ricovero ospedaliero, in particolare, deve essere oggigiorno riservato solamente ai pazienti che presentano complicanze severe, quali emorragia e perforazione.

 

 

FARMACI GASTROLESIVI

 

  È noto che i farmaci steroidei, al pari dell'aspirina e dei FANS, sono gastrolesivi, in quanto determinano infiammazione, erosioni, ulcerazioni acute ed aumentato rischio di emorragie e perforazioni da ulcera peptica. Tutti i pazienti ulcerosi dovrebbero quindi evitare l'assunzione di questi farmaci, ma questo non è sempre possibile. Numerosi studi sono stati effettuati per valutare l'efficacia dei vari farmaci nella prevenzione dell'ulcera da gastrolesivi. E' stato proposto di associare le prostaglendine di sintesi ai farmaci anti-prostaglandinici quali l'indometacina e sono stati impiegati i vari antisecretivi. Al momento nessuno di questi farmaci si è dimostrato realmente efficace in tale prevenzione, a meno che non venissero utilizzati a dosaggi elevati, simili a quelli impiegati per il trattamento dell'ulcera in atto. Ma questo comporta un notevole costo sanitario, in particolare se si considera l'elevato numero di pazienti che utilizzano aspirina o FANS e la relativamente bassa frequenza di complicanze ulcerose. Al momento pare quindi opportuno consigliare di utilizzare forme tamponate, recentemente messe in commercio, ma che comunque devono essere preferibilmente assunte al termine di un pasto. Solo nei pazienti con storia di ulcera dovrà essere raccomandata la contemporanea adozione di una adeguata terapia anti-secretiva.

 

 

 

Terapia farmacologica

 

Il trattamento medico dell'ulcera peptica si basa sul tentativo di ripristinare l'equilibrio fra l'azione aggressiva di acido, pepsina e forse sali biliari e i meccanismi di difesa della mucosa. A questo proposito va ricordato che l'acidità gastrica viene stimolata fisiologicamente dal cibo, ma, per l'effetto tampone del cibo stesso, lo stomaco raggiunge i valori più bassi di pH durante la notte e prima dei pasti. Tre fattori concorrono quindi nel determinare la cicatrizzazione dell'ulcera: l'entità della soppressione dell'acidità, la durata di tale soppressione nell'arco della giornata e la durata della terapia. A questi fattori si è aggiunto, negli ultimi anni, il problema del trattamento dell'infezione da Helicobacter pylori.

La terapia medica dell'ulcera peptica si basa quindi sull'impiego dei seguenti gruppi di farmaci: gli antiacidi, gli antisecretivi, i cosiddetti citoprotettivi o di barriera e gli antibiotici per l'eradicazione dell'infezione da Helicobacter pylori.

 

 

ANTIACIDI - (TABELLA I)

 

Gli antiacidi sono composti chimici in grado di neutralizzare l'acido cloridrico, con conseguente aumento del pH gastrico. Queste sostanze sono inoltre in grado di aumentare la pressione a livello dello sfintere esofageo inferiore (LES), opponendosi al reflusso, e favorire l'inattivazione della pepsina.

L'idrossido di alluminio viene trasformato in cloruro a livello gastrico e può portare il pH al massimo a valori di 5. Questo antiacido può determinare una serie di effetti indesiderati che vanno dalla nausea, al vomito, alla stipsi e, in casi estremi, alla ostruzione intestinale. Non va poi dimenticato che l'idrossido di alluminio riduce l'assorbimento di numerosi farmaci: anticolinergici, barbiturici, digossina, warfarin, tetracicline.

Anche l'idrossido di magnesio reagisce con l'acido cloridrico formando cloruro e portando il pH gastrico fino a valori di 9. Va usato con cautela nell'anziano per il rischio di ipermagnesiemia (ipotonia, nausea, vomito, coma). Può inoltre causare diarrea.

L'associazione di idrossido di alluminio e di magnesio porta il pH gastrico a valori di 6,5-7,5, è la più utilizzata in quanto consente di ridurre i contrastanti effetti indesiderati esercitati sull'alvo dai due singoli antiacidi.

L'aloglutamolo è un complesso organico a base di alluminio che ha effetto tampone con massima attività fra pH 3 e 5. Fra gli effetti indesiderati figura la riduzione dell'assorbimento delle tetracicline.

A scopo ormai esclusivamente nozionistico ricordiamo che in passato sono stati impiegati il carbonato di calcio e il bicarbonato di sodio. Il carbonato di calcio reagisce con l'acido cloridrico formando cloruro di calcio. La sospensione di questo composto porta però ad un rebound della secrezione gastrica forse per una ipergastrinemia determinata dal Ca stesso che svolge un'azione locale sulle cellule parietali. La contemporanea somministrazione di latte e vitamina D può poi determinare la milk-alkali syndrome caratterizzata da ipercalcemia, nefrocalcinosi, alcalosi, nausea, vomito, cefalea. Non va infine dimenticato che può potenziare l'effetto della digitale.

Il bicarbonato di sodio neutralizza l'acido cloridrico con formazione di acido carbonico e sviluppo di anidride carbonica, con conseguente aumento della riserva alcalina plasmatica. Per questo motivo e per il fatto che viene rapidamente svuotato dalla stomaco, non viene più impiegato nella pratica clinica.

 

Per lunghissimo tempo gli antiacidi sono stati il cardine della terapia anti-ulcera e vengono ancora utilizzati, con indubbio vantaggio soggettivo, in larga misura, anche se una revisione delle sperimentazioni in cui sono stati confrontati col placebo ha dimostrato che solo nella metà degli studi sono risultati superiori al placebo nel controllo del dolore ulceroso e che comunque vi è una scarsa correlazione fra regressione dei sintomi e dose di antiacido assunta. Sulla base di questi dati va quindi rivista la convinzione diffusa che l'antiacido sia un ottimo sintomatico. A questo proposito va ricordato che uno studio nord-americano ha dimostrato che i diversi antiacidi in commercio hanno potere neutralizzante estremamente variabile (da 4,2 a 70,4 mmol H+/ml) e questo dovrebbe essere tenuto presente quando si impiegano i vari prodotti. Non deve peraltro essere considerata la sola capacità tampone: per esempio i sali di alluminio svolgono un ruolo importante anche perché legano i sali biliari, riducendo così le loro proprietà irritanti nei riguardi dell'epitelio gastrico. Alcuni studi sembrano poi dimostrare che i sali di alluminio aumentino la produzione di prostaglandine nella mucosa gastroduodenale.

Anche se gli antiacidi non determinano una significativa riduzione della sintomatologia ulcerosa, numerosi studi controllati hanno dimostrato l'efficacia terapeutica di questi farmaci nella guarigione dell'ulcera, specie di quella duodenale. A tal fine è però necessario che vengano somministrati ad alti dosaggi (200-1000 mmol/24 h) e in somministrazioni ripetute nell'arco della giornata (una e tre ore dopo i pasti). L'acidità gastrica diurna in questo modo viene ridotta, ma permane elevata quella notturna. Le preparazioni in sospensione si sono poi dimostrate più efficaci di quelle in compresse nel ridurre l'acidità gastrica. La necessità di un elevato dosaggio e di un elevato numero di somministrazioni pone due problemi: la scarsa compliance da parte dei pazienti e un'alta frequenza degli effetti indesiderati precedentemente descritti. A questo proposito va anche ricordato che il contenuto di sodio nei vari prodotti è estremamente variabile e questo non deve essere dimenticato nel caso in cui gli antiacidi vengano somministrati a pazienti con insufficienza epatica, renale o cardiaca.

  È infine importante tenere presente che gli antiacidi riducono l'assorbimento degli H2-antagonisti, se somministrati ad un intervallo di tempo inferiore ad 1 ora.

 

 

FARMACI CHE AGISCONO SULLA SECREZIONE GASTRICA (ANTISECRETIVI) - (TABELLA 2)

 

Antagonisti dei recettori istaminici H2

 

L'avvento di questi farmaci ha rivoluzionato la terapia medica dell'ulcera peptica. Da tempo era noto che l'istamina è un potente stimolatore della secrezione acida gastrica, ma i normali anti-istaminici non si dimostravano in grado di ridurre l'acidità gastrica. Fu quindi sviluppata da Black e coll. la teoria del recettore istaminico H2, che fu dimostrato essere presente quasi esclusivamente nella mucosa gastrica. L'istamina è un messaggero coinvolto nel percorso finale che porta alla stimolazione della secrezione dalle cellule parietali, cosicché gli H2-antagonisti inibiscono la secrezione acida in risposta non solo all'istamina, ma anche alla stimolazione vagale ed al cibo. Questo comporta che gli H2-antagonisti esercitano una massiccia inibizione della secrezione acida, determinando la guarigione della maggior parte delle lesioni ulcerose.

La metiamide è stata il primo H2-antagonista somministrato nell'uomo, ma non è mai entrata nella pratica clinica.   È stato invece il suo successore, la cimetidina, il farmaco che ha aperto, negli anni '70, l'era degli H2-antagonisti.

 

 

Cimetidina. La cimetidina svolge la sua azione bloccando l'attacco dell'istamina ai recettori H2, e conseguentemente riducendo la secrezione acida gastrica ed elevando il pH gastrico in risposta a qualsiasi stimolo. La cimetidina è ben assorbita per via orale ed ha una emivita di 110 minuti. Per questo motivo il farmaco veniva inizialmente somministrato per via orale in quattro somministrazioni nell'arco della giornata (200 + 200 + 200 + 400 mg). Studi successivi hanno dimostrato che anche la somministrazione in due dosi (400 + 400 mg) o in una unica dose serale (800 mg) è efficace nel trattamento dell'ulcera. Il razionale dell'unica dose serale nella terapia dell'ulcera in atto, ed in particolare nella terapia cronica di mantenimento, sta nel fatto che l'acidità gastrica raggiunge il suo acme nelle prime ore del mattino.

I numerosi trial eseguiti hanno dimostrato che, dopo 4-6 settimane di terapia con cimetidina, l'ulcera guarisce in una percentuale di casi che varia dal 60 all'80% per quanto riguarda l'ulcera duodenale ed in una percentuale che varia dal 70 all'80% per quanto riguarda quella gastrica. Se il trattamento con cimetidina viene prolungato fino a 3 mesi la percentuale delle guarigioni sale al 90%. La variabilità dei risultati ottenuti nelle varie casistiche è determinata dalle diverse posologie utilizzate, dai diversi regimi terapeutici associati e dalla differente compliance dei pazienti. Complessivamente comunque la cimetidina determina una guarigione dell'ulcera in una percentuale di casi significativamente superiore rispetto al placebo e agli antiacidi. Meno favorevoli sono invece i risultati che si riferiscono al controllo della sintomatologia dolorosa. La cimetidina non risulta infatti significativamente superiore agli antiacidi nel ridurre rapidamente il dolore determinato dalla malattia ulcerosa sia gastrica sia duodenale.

La cimetidina non è inoltre in grado di modificare la storia naturale dell'ulcera duodenale. Alla sospensione del trattamento non si realizza un rimbalzo della secrezione acida gastrica, ma comunque si assiste ad una recidiva in un elevatissimo numero di casi (80% entro un anno). Solo una prolungata terapia di mantenimento (400 mg alla sera) consente di ridurre il numero delle recidive (25% entro un anno). L'eventuale recidiva impone che il farmaco venga nuovamente somministrato a dosaggio pieno.   È stato dimostrato che il MAO (maximal acid output) si riduce del 25% dopo un trattamento cronico di 2 anni con cimetidina. Questo dato può essere spiegato dal fatto che una terapia così prolungata sembra determinare una riduzione di massa delle cellule parietali gastriche. Tale osservazione è anche a sostegno della opportunità di prolungare la terapia con cimetidina per numerosi mesi o alcuni anni dopo la cicatrizzazione dell'ulcera duodenale.

Anche nell'ulcera gastrica recidiva in percentuale elevata (50% a due anni) e i dati disponibili sono indicativi di una netta diminuzione del numero delle recidive nei pazienti in terapia di mantenimento.

Nel 10-20% dei casi l'ulcera peptica non risponde al trattamento con cimetidina. Questo può essere dovuto alla scarsa compliance, ma soprattutto si ipotizza che sia determinato da un insufficiente assorbimento del farmaco o da una ridotta sensibilità della cellula parietale al farmaco stesso. Questo gruppo di pazienti viene definito non-responder. In seguito verrà discusso l'atteggiamento terapeutico da seguire in questi pazienti.

L'esperienza mondiale insegna che la cimetidina è un farmaco sicuro anche se sono stati descritti numerosi effetti indesiderati, comunque non molto frequenti. Fra questi vanno ricordati quelli collegati alla modalità d'azione del farmaco e quelli collegati al suo metabolismo. Nel primo gruppo rientrano la diarrea ed il possibile aumento intragastrico di nitrosamine con il conseguente rischio, peraltro teorico, di cancro. Nel secondo gruppo rientrano gli effetti anti-androgeni (ginecomastia ed impotenza), l'aumento degli enzimi epatici, la nefrite interstiziale e le turbe dello stato di vigilanza, probabilmente determinate dal fatto che la cimetidina supera la barriera emato-encefalica. L'effetto indesiderato più importante deriva comunque dal possibile alterato metabolismo di altri farmaci che utilizzano il sistema enzimatico epatico del citocromo P450: ad esempio warfarin, diazepam, propranololo, teofillina. Si realizza quindi una competizione fra farmaci con conseguente prolungamento della loro emivita.   È stata infine descritta anche la possibilità di iperprolattinemia.

 

Ranitidina.   È il secondo H2-antagonista entrato in commercio. La sua struttura chimica è diversa da quella della cimetidina, avendo un anello furanico al posto dell'anello imidazolico.   È cinque volte più potente della cimetidina e viene ugualmente bene assorbita nel tubo digerente. La sua emivita è di 150 minuti. A differenza della cimetidina, la ranitidina determina un aumento della pressione a livello della sfintere esofageo inferiore, con conseguente riduzione del reflusso gastro-esofageo. Inizialmente questo farmaco è stato somministrato ad una dose orale di 150 mg due volte al giorno, ma studi successivi hanno dimostrato che un'unica somministrazione serale di 300 mg (preferibilmente alle ore 18-20) ha pari efficacia terapeutica. Questa dose è infatti in grado di inibire l'acidità notturna del 90-95%, mentre 800 mg di cimetidina realizzano un'inibizione del 70%.

Nell'ulcera duodenale si raggiungono tassi di guarigione dopo 4 settimane di terapia, che variano dal 76 all'85% e risultati equivalenti si ottengono anche nell'ulcera gastrica. Tali percentuali di guarigione salgono al 95% dopo 8 settimane di trattamento. Anche dopo ranitidina è necessaria una lunga terapia di mantenimento (150 mg alla sera) per ridurre significativamente il numero delle recidive ulcerose.

La ranitidina è un farmaco ben tollerato e raramente presenta effetti indesiderati. A differenza della cimetidina ha scarsi effetti sul sistema enzimatico del citocromo P450 e pertanto non ha interazioni con altri farmaci. Nelle sperimentazioni cliniche eseguite sono riportati solo saltuariamente effetti collaterali quali astenia, cefalea e diarrea, peraltro con frequenza pari al placebo. La ranitidina inoltre non può essere nitrosata, per cui non ha alcun rischio oncogeno.

Un certo numero di lesioni ulcerose risulta resistente alla ranitidina, così come alla cimetidina. In questi casi l'H2-antagonista deve essere sostituito con un inibitore della pompa protonica.

 

Famotidina.   È un farmaco H2-antagonista di terza generazione, dotato di anello tiazolico, 7 volte più potente della ranitidina. Viene somministrata per os in un'unica dose serale di 40 mg nella terapia di attacco e di 20 mg nella terapia di mantenimento. Determina un controllo della malattia ulcerosa con frequenza simile alla ranitidina. Come per gli altri H2-antagonisti è comunque indispensabile eseguire una terapia di mantenimento per ridurre il numero delle recidive. Gli effetti indesiderati di questo farmaco sembrano essere molto ridotti, come per la ranitidina.

 

 

Nizatidina.   È un H2-antagonista con potenza 3-5 volte superiore alla cimetidina. Viene somministrata ad una dose di 300 mg al giorno per os (in una o due somministrazioni) e determina una percentuale di guarigione della malattia ulcerosa simile alla ranitidina.

 

Roxatidina. E' un ulteriore H2-antagonista che alla dose giornaliera di 150 mg (in una o due somministrazioni), ha efficacia terapeutica simile alla ranitidina.

 

In conclusione, l'esperienza mondiale, sull'impiego degli H2-antagonisti, sia nei trial controllati sia nella pratica clinica quotidiana, è vastissima, in particolare per quanto si riferisce alla cimetidina ed alla ranitidina. Si ritiene che diverse centinaia di milioni di pazienti siano stati trattati nel mondo con questi farmaci e va sottolineato che gli H2-antagonisti si sono sostanzialmente dimostrati sicuri nel trattamento a lungo termine per la bassa percentuale di effetti indesiderati, anche se indubbiamente, a questo proposito, la ranitidina sembra preferibile.

Nell'emergenza ulcerosa, è possibile l'impiego di cimetidina o ranitidina per via endovenosa rispettivamente alle dosi di 200 mg ogni 4-6 ore e di 50 mg ogni 6-8 ore. Nella sindrome di Zollinger-Ellison è necessario impiegare gli H2-antagonisti a dosi due o tre volte superiori, per cui diventa di più facile utilizzazione la ranitidina.

 

 

Antagonisti dei recettori muscarinici

 

I farmaci anticolinergici in genere riducono la secrezione acida basale del 40-50% e la secrezione stimolata dal cibo del 30% circa, mediante blocco dei recettori muscarinici. Sfortunatamente la dose richiesta per la riduzione dell'acidità provoca importanti effetti indesiderati: visione confusa, secchezza delle fauci, difficoltà alla minzione nell'uomo, stipsi e rallentato svuotamento gastrico. I trial eseguiti sull'impiego degli anticolinergici nella malattia ulcerosa non hanno dato risultati concordanti, per cui non sono più impiegati nella pratica clinica.

 

Pirenzepina. Si tratta di un anticolinergico selettivo, specifico per i recettori muscarinici della mucosa gastrica. Riduce la secrezione di acido e pepsina di circa il 50%, senza incidere sullo svuotamento gastrico e con una bassa percentuale di effetti indesiderati. Di questi il più frequente è la secchezza delle fauci, effetto che è comunque dose-dipendente. Sembra che l'associazione con cimetidina determini una riduzione della risposta acida del 90%.

Secondo alcuni studi controllati la pirenzepina ha efficacia simile alla cimetidina, in particolare se associata agli antiacidi. Alla dose di 100 mg al giorno, per os, suddivisa in due somministrazioni, determina, nell'arco di 4-6 settimane, la guarigione del 70% delle ulcere gastriche e duodenali. Anche gli studi sulla terapia di mantenimento sembrano riprodurre i risultati ottenuti con la cimetidina.

L'associazione fra pirenzepina e H2-antagonisti presenta validi presupposti teorici ed è stata impiegata nelle ulcere resistenti al trattamento con un singolo farmaco. Negli studi eseguiti questa associazione non sembra comunque in grado di ridurre i tempi di guarigione dell'ulcera, mentre probabilmente riduce l'incidenza di risanguinamento da ulcera peptica.

La pirenzepina non è attualmente considerata farmaco di prima scelta nel trattamento dell'ulcera e viene anche raramente impiegata in associazione agli H2-antagonisti.

Negli Stati Uniti non è autorizzato il suo impiego per il trattamento dell'ulcera.

 

 

Antagonisti dei recettori gastrinici

 

Proglumide. Sembra che questo farmaco interagisca con i recettori gastrinici e che conseguentemente riduca la secrezione acida sia in condizioni basali che dopo stimolo. Lo scarso numero di sperimentazioni controllate non consente di esprimere un parere sul suo ruolo nel trattamento dell'ulcera, anche se alcuni studi sembrano documentare un'efficacia pari alla cimetidina. La posologia giornaliera della proglumide è di 0,8-1,2 g da suddividere in 3 somministrazioni orali, prima dei pasti. Al momento non sono stati segnalati effetti indesiderati importanti, se si esclude il riscontro occasionale di un transitorio incremento della creatininemia.

 

Somatostatina. Questo ormone riduce in vivo il flusso ematico splancnico del 20-30% e inibisce la secrezione di gastrina. La sua emivita è molto breve, per cui può essere somministrata solo in infusione endovenosa continua (3,5 microg/kg/ora) per un massimo di 48-72 ore. Il suo campo di applicazione si limita quindi alla terapia dell'emergenza ulcerosa, ed in particolare al trattamento medico dell'emorragia in atto. La sua utilizzazione trova in pratica giustificati ostacoli nel costo elevatissimo (L. 650.000 al giorno).

 

 

Inibitori della pompa protonica

 

Omeprazolo.   È un derivato del benzimidazolo. Blocca l'ATPasi H+/K+ nella cellula parietale gastrica e conseguentemente sopprime la secrezione acida mediante azione diretta sulla pompa protonica.   È sensibile all'ambiente acido per cui deve essere somministrato in forma gastro-protetta, preferibilmente prima o in concomitanza con i pasti. Con dosaggi di 20 mg al giorno si ottiene un'inibizione della secrezione acida del 90%, mentre con 40 mg l'inibizione è pressoché completa. Tale effetto antisecretivo aumenta progressivamente nei primi giorni di trattamento e si stabilizza dopo 3-6 giorni.

Alla dose di 20-40 mg per os al giorno, in monosomministrazione, l'omeprazolo determina la cicatrizzazione del 65-85% delle ulcere duodenali dopo due settimane e del 80-100% dopo quattro settimane. Per quanto riguarda l'ulcera gastrica sono state riscontrate guarigioni nel 70% dei casi dopo quattro settimane di terapia e nel 90% dopo otto settimane. Il farmaco sembra quindi offrire un chiaro vantaggio terapeutico rispetto agli H2-antagonisti. Tale vantaggio è poi particolarmente evidente per quanto riguarda la remissione della sintomatologia. I pazienti trattati con omeprazolo presentano infatti una scomparsa del dolore ulceroso talora nell'arco di "ore". Il farmaco è in grado di portare a guarigione lesioni ulcerose resistenti alla terapia con H2-antagonisti. In virtù della sua potenza d'azione trova indicazione elettiva anche nel trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison, condizione in cui può essere aumentato il dosaggio e il numero delle somministrazioni giornaliere. E' controindicato l'impiego dell'omeprazolo in associazione ad altri farmaci antisecretivi.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati a tutt'oggi sono stati descritti solo effetti lievi quali dispepsia, astenia, vertigini, e raramente ipertransaminasemia, comunque con frequenza simile alla ranitidina, quindi molto bassa. La scarsa tossicità dell'omeprazolo è stata confermata anche nell'impiego nel lungo termine. Va inoltre ricordato che l'omeprazolo, al pari della cimetidina e a differenza della ranitidina, è metabolizzato nel fegato tramite il citocromo P450 e di conseguenza può presentare interazione con farmaci che utilizzano lo stesso sistema. Non sono stati documentati effetti sui livelli pressori dello sfintere esofageo inferiore.

 

 

Lansoprazolo. E' un inibitore della pompa protonica con efficacia terapeutica paragonabile all'omeprazolo a dosaggi di 15-30 mg al giorno, in monosomministrazione.

 

 

FARMACI CITOPROTETTIVI E DI BARRIERA - (TABELLA 3)

 

Tripotassio dicitrato bismutato (TDB)

 

Sale colloidale di bismuto che, per azione topica, si lega all'ambiente acido alle proteine e al tessuto di granulazione del fondo del cratere ulceroso, formando così uno strato protettivo che limita la digestione peptica del fondo dell'ulcera. Il TDB sembra inoltre in grado di stimolare la secrezione locale di prostaglandine, di ridurre la produzione di pepsina, di aumentare la produzione di bicarbonati e di modificare la composizione del muco. La sua posologia è di 1,2 g/die, per os, da suddividere in 2-4 somministrazioni a stomaco vuoto.

I risultati ottenuti nei vari trial controllati sono favorevoli e paragonabili alla cimetidina (guarigione dell'86% sia nell'ulcera gastrica sia in quella duodenale), ma il sintomo dolore scompare più lentamente rispetto agli H2-antagonisti. I risultati più interessanti si riferiscono alla percentuale di recidive. E' stato infatti dimostrato che le recidive ulcerose, gastriche e duodenali, sono significativamente meno numerose dopo TDB rispetto al numero di recidive dopo H2-antagonisti. Questo dato favorevole è stato spiegato ipotizzando che l'Helicobacter pylori sia sensibile al TDB. Oggigiorno questo farmaco viene utilizzato solo in associazione con altri farmaci per l'eradicazione dell'infezione da Helicobacter pylori. A conferma di ciò va segnalata la recente commercializzazione della ranitidina bismuto citrato, che sembra avere efficacia terapeutica superiore alla semplice associazione dei due singoli farmaci.

Gli effetti indesiderati del TDB sono di solito di scarsa rilevanza clinica e sono costituiti dalla colorazione nerastra della lingua e dei denti e dalla colorazione scura delle feci. Non deve essere dimenticato il rischio di neurotossicità da bismuto, anche se il bismuto, in tale forma, viene scarsamente assorbito.

 

 

Sucralfato

 

E' un polisaccaride, costituito da idrossido di alluminio e saccarosio solfato, che si lega per interazione elettrostatica alle proteine della base dell'ulcera e protegge dalla digestione acido-peptica il tessuto di granulazione. Inibisce inoltre l'attività della pepsina, si lega ai sali biliari neutralizzandone l'azione lesiva e aumenta la concentrazione locale di prostaglandine. Il meccanismo d'azione del sucralfato è quindi prevalentemente topico, per cui deve essere assunto a stomaco vuoto, anche perché un basso pH ne potenzia l'azione. La posologia è di 2-4 g al giorno suddivisi in 2 o 4 somministrazioni.

Le numerose sperimentazioni cliniche controllate hanno dimostrato che il farmaco determina guarigione dell'ulcera in una percentuale di casi simile alla cimetidina, ma inferiore alla ranitidina e agli inibitori della pompa protonica. Interessante è poi l'osservazione che i pazienti trattati con sucralfato presentano una minore incidenza di recidive nei primi mesi dopo la sospensione del trattamento. Per quanto riguarda gli effetti indesiderati vanno ricordate la nausea e la stipsi nell'8% dei casi e l'ipofosfatemia nei pazienti con insufficienza renale.

 

 

Sulglicotide

 

E' un poliestere solforico di un glicopeptide isolato dal duodeno di maiale. Agirebbe localmente sulla mucosa gastrica e duodenale svolgendo un'azione protettiva. Non possono essere considerate sufficientemente controllate le sperimentazioni sulla sua efficacia nel trattamento della malattia ulcerosa. Il dosaggio è di 200 mg tre volte al giorno, lontano dai pasti.

 

 

Prostaglandine

 

Piccole dosi di prostaglandine sintetiche sembrano in grado di proteggere la mucosa gastrica e di inibire la secrezione acida con scarsi effetti indesiderati.   È probabile che alcune prostaglandine di sintesi svolgano anche un'azione antigastrinica, ma questi farmaci agiscono in particolare stimolando una secrezione alcalina e quindi creando una specie di barriera a protezione della mucosa.   È importante ricordare che le prostaglandine dovrebbero svolgere un effetto citoprotettivo nei pazienti in trattamento con FANS. Sono comunque ancora contrastanti i dati relativi all'efficacia di tali farmaci nella prevenzione dell'ulcera nei pazienti in trattamento cronico con FANS.

 

 

Misoprostol. E' un analogo sintetico delle prostaglandine che viene somministrato per os ad una dose di 800 microg al giorno, ripartita in 2 o 4 somministrazioni, preferibilmente dopo i pasti. Nell'ulcera duodenale ha un efficacia terapeutica lievemente inferiore agli H2-antagonisti. L'effetto antalgico esercitato da questo farmaco si instaura lentamente per cui, nei primi giorni di terapia, è spesso indispensabile associare altri farmaci. Fra gli effetti indesiderati, non frequenti, va ricordata prevalentemente la diarrea acquosa. E' controindicato in gravidanza.

 

 

ALTRI FARMACI

 

Una serie di altri farmaci svolge un ruolo, oggigiorno, decisamente secondario. Non vi sono infatti prove scientifiche valide che dimostrino che i farmaci sottoelencati siano in grado di svolgere un reale effetto favorevole nel trattamento dell'ulcera peptica.

In primo luogo ricordiamo gli psicofarmaci con particolare riferimento agli ansiolitici. Le benzodiazepine possono essere utilizzate nei pazienti che presentano un marcato stato d'ansia o in coincidenza con situazioni di stress importante. I più moderni farmaci anti-ulcera hanno comunque reso superfluo l'impiego degli ansiolitici per il controllo della malattia ulcerosa. Deve poi essere ricordata la sulpiride. Si tratta di un neurolettico che, mediante azione centrale, determina un effetto antiemetico ed analgesico. Mentre in passato veniva utilizzata con successo nella terapia dell'ulcera, oggi è scarsamente impiegata.

In secondo luogo si possono ricordare i sali biliari. In particolare l'acido ursodesossicolico sembra essere in grado di modificare il rapporto fra i sali biliari, con conseguente riduzione, in caso di reflusso duodeno-gastrico, dell'effetto gastrolesivo esercitato dai sali refluiti.

Per lo stesso motivo è stato proposto l'impiego della colestiramina, che ridurrebbe la gastrolesività dei sali biliari, svolgendo un'azione chelante dei sali stessi.

 

 

ANTIBIOTICI

 

Il loro impiego è indirizzato al trattamento dell'infezione da Helicobacter pylori. Numerosi sono gli antibiotici che in vitro si sono dimostrati efficaci nel neutralizzare questo batterio (eritromicina, tetracicline, amoxicillina, fluorochinoloni, metronidazolo), ma gli stessi farmaci sono risultati scarsamente attivi in vivo, se somministrati in mono terapia. La loro efficacia in vivo viene potenziata dall'associazione con farmaci con potente effetto antisecretivo che, realizzando un ambiente alcalino, determinano già di per sé un effetto battericida. Gli antibiotici di più comune impiego sono oggi il metronizadolo in associazione alla claritromicina o all'amoxicillina. Si segnala che sono in aumento le infezioni da Helicobacter pylori metronidazolo-resistenti.

 

 

 

CONCLUSIONI

 

E' complessivamente sconcertante il numero dei farmaci per il trattamento della malattia ulcerosa. Questo impone alcune considerazioni pratiche sulla scelta del tipo di terapia da adottare nel paziente ulceroso.

Alla base di un trattamento adeguato vi è, innanzitutto, una diagnosi corretta di ulcera e l'esclusione, specie nel caso di ulcera gastrica, di malignità. Ne deriva che la diagnosi di ulcera deve essere preferibilmente effettuata mediante endoscopia, e comunque sempre associata a prelievo bioptico nel caso di ulcera gastrica, tenendo peraltro presente che anche la biopsia può risultare falsamente negativa in casi di linfomi gastrici ulcerati. Un controllo endoscopico e bioptico, dopo un ciclo di terapia adeguato, è sempre consigliato nel caso si tratti di ulcera gastrica. In tutti i casi si impone poi la ricerca dell'infezione da Helicobacter pylori.

 

 

Principali situazioni cliniche

 

La terapia dell'ulcera gastro-duodenale è oggigiorno indubbiamente una terapia medica che, in maniera schematica, può riconoscere quattro momenti: la terapia dell'ulcera in atto, la eradicazione dell'eventuale infezione da Helicobacter pylori, la terapia di mantenimento e la terapia della recidiva ulcerosa. Non ci addentriamo invece nel problema delle complicanze, alcune delle quali rendono indispensabile il trattamento chirurgico: fra queste in particolare la perforazione, la stenosi e l'emorragia che non si arresta dopo terapia medica. A proposito della emorragia da ulcera peptica, a parte l'eventuale trattamento emotrasfusionale, la terapia medica si basa sulla somministrazione di ranitidina (50 mg ogni 6-8 ore) per via e.v. ed eventualmente sulla infusione continua di somatostatina (3,5 microg/kg/ora) per un tempo massimo di 48-72 ore. In ambito ospedaliero è disponibile anche l'omeprazolo per uso e.v.

 

 

TERAPIA DELL'ULCERA IN ATTO

 

Una volta diagnosticata con certezza l'ulcera possono essere consigliate norme generali quali l'astensione dal fumo, la sospensione o comunque la riduzione dei farmaci gastrolesivi, la riduzione o la sospensione temporanea delle bevande alcoliche ed una dieta bilanciata, ricca di fibre, suddivisa in almeno 3 pasti. In attesa della diagnosi possono poi essere impiegati gli antiacidi, ma una volta che la diagnosi sia stata accertata, e che sia stata ricercata l'eventuale coesistenza dell'infezione da Helicobacter pylori, deve essere iniziata una terapia più efficace.

Attualmente gli H2-antagonisti e gli inibitori della pompa protonica costituiscono le classi di farmaci che danno più sicurezza sia per l'efficacia terapeutica sia per il ridotto numero di effetti indesiderati. A questo proposito deve essere ulteriormente ricordata l'enorme esperienza mondiale nell'impiego di questi farmaci. Difficile è comunque dire quale H2-antagonista o quale inibitore della pompa debba essere utilizzato. Indubbiamente i farmaci più impiegati sono stati la cimetidina (1 g/die), la ranitidina (300 mg/die) e l'omeprazolo (20-40 mg/die) per un periodo di 4-8 settimane (vedi paragrafo "Farmaci che agiscono sulla secrezione gastrica"). La minor frequenza e importanza di effetti indesiderati è invece stata riportata per la ranitidina e per l'omeprazolo, che pertanto devono essere considerati farmaci di prima scelta.

In presenza di infezione da Helicobacter pylori, durante i primi 7-14 giorni di trattamento devono essere associati gli antibiotici efficaci nel neutralizzare questo batterio (vedi paragrafo "Terapia dell'Helicobacter pylori").

Nel caso in cui non si ottenga una rapida remissione della sintomatologia dolorosa dell'ulcera si consiglia la sostituzione dell'H2-antagonista con un inibitore della pompa protonica e, qualora il paziente sia già in trattamento con questo tipo di farmaco, si consiglia l'aumento del dosaggio e del numero delle somministrazioni giornaliere. A questo proposito va ulteriormente ricordato che la contemporanea assunzione di antiacidi e H2-antagonisti riduce l'assorbimento di questi ultimi e di conseguenza l'efficacia terapeutica. L'esperienza clinica ed endoscopica insegnano che la terapia, sia come durata sia come posologia, non deve essere basata solamente sulla sintomatologia, in quanto è dimostrato che la scomparsa del dolore e cicatrizzazione non sempre vanno di pari passo: la scomparsa del dolore non significa necessariamente cicatrizzazione dell'ulcera e viceversa.

Dopo un ciclo di 4-8 settimane con H2-antagonisti o con inibitori della pompa protonica a pieno dosaggio è verosimile pensare che il 90% delle ulcere risulti cicatrizzato. Il restante 10% vengono considerate ulcere non-responder o refrattarie. In queste in passato veniva consigliata l'associazione di più farmaci antiulcerosi, ma studi più recenti hanno dimostrato che tali associazioni non realizzano un reale aumento di efficacia terapeutica. In queste ulcere refrattarie oggi vengono consigliati un ciclo con inibitori della pompa a dosaggi elevati e il controllo dell'avvenuta eradicazione dell'eventuale infezione da Helicobacter pylori. Nel caso di ulteriore insuccesso devono essere considerate ed escluse le seguenti possibilità:

 

1. l'ulcera è di natura maligna;

2. la compliance del paziente è inadeguata;

3. il paziente è un forte fumatore;

4. il paziente fa uso di FANS o di aspirina;

5. è presente una condizione di marcata ipersecrezione gastrica.

 

 

TERAPIA DELL'HELICOBACTER PYLORI

 

Per l'eradicazione dell'infezione da Helicobacter pylori sono stati proposti in questi anni numerosi schemi terapeutici costituiti essenzialmente dall'associazione di un farmaco antisecretivo e/o del bismuto citrato con uno o due antibiotici. Mediante queste associazioni, che sono state impiegate anche per periodi di 4 settimane, si sono ottenute fino al 95% delle eradicazioni dell'infezione. L'impiego di queste associazioni per periodi così lunghi determina però frequentemente effetti collaterali, quali diarrea e dispepsia, che portano ad una ridotta compliance da parte dei pazienti. Per questo è stata recentemente valutata l'efficacia di terapie condotte per periodi più brevi (7-14 giorni) ed è stato dimostrato che tali terapie hanno equivalente efficacia eradicante.

L'impiego del solo bismuto citrato in associazione agli antibiotici determina una rapida soppressione dell'Helicobacter pylori, ma in questo caso il batterio recidiva rapidamente, ad indicare che l'eradicazione è stata incompleta.

Attualmente gli schemi più utilizzati per il trattamento dell'infezione da Helicobacter pylori prevedono il seguente protocollo per un periodo di 7 giorni: omeprazolo 20 mg b.i.d., metronidazolo 400-500 mg b.i.d., claritromicina 250-500 mg b.i.d. La claritromicina può essere sostituita da amoxicillina 1 g b.i.d. Secondo studi più recenti, ma meno convalidati, pari efficacia eradicante si otterrebbe con l'impiego di ranitidina bismuto citrato e claritromicina ed eventualmente metronidazolo per periodi di 14 giorni.

L'eradicazione dell'Helicobacter pylori non riduce i tempi di cicatrizzazione delle ulcere gastro-duodenali, mentre favorisce la cicatrizzazione delle ulcere refrattarie. E' importante sottolineare che numerosi studi hanno dimostrato che l'eradicazione dell'infezione diminuisce il numero delle recidive ulcerose, anche nei fumatori.

 

L'assenza dell'Helicobacter pylori dopo 4-6 settimane dall'interruzione della terapia viene considerato espressione di avvenuta eradicazione. Reinfezioni sono comunque possibili con frequenza del 1-5% circa per un anno.

 

 

TERAPIA DI MANTENIMENTO

 

Una volta ottenuta la cicatrizzazione della lesione ulcerosa, dopo 4-8 settimane di trattamento a pieno dosaggio, si pone il problema della profilassi delle recidive. Nessuno dei farmaci antisecretivi è infatti in grado di influenzare la storia naturale della malattia ulcerosa: tutti gli studi eseguiti hanno dimostrato che, alla sospensione della terapia, l'ulcera recidiva in un'altissima percentuale di casi. Solo l'eradicazione dell'infezione da Helicobacter pylori consente di modificare la storia naturale dell'ulcera riducendo in maniera significativa il numero delle recidive (nell'ulcera duodenale da 85% a 5-20% a un anno), rendendo quindi superflua la terapia di mantenimento. E' sulla base di questi studi che il Servizio Sanitario Nazionale autorizza la prescrizione in fascia "A", quindi gratuita, degli H2-antagonisti e degli inibitori della pompa protonica durante la terapia dell'ulcera in atto, mentre ne autorizza la prescrizione gratuita per la terapia di mantenimento.

Nonstante i risultati degli studi più recenti e nonostante i limiti legislativi, la terapia di mantenimento viene ancor oggi frequentemente attuata. Tale terapia, che avrebbe lo scopo di ridurre la sintomatologia, il numero di recidive e il rischio di complicanze, dovrebbe invece essere riservata ai pazienti che, sulla base dei seguenti criteri, vengono definiti ad alto rischio:

 

1.pregresse complicazioni da ulcera;

2.più di 2 recidive in un anno;

3.ulcere refrattarie;

4.mancata eradicazione dell'infezione da Helicobacter pylori;

5.ulcere Helicobacter pylori negative;

6.uso di FANS;

7.forte fumatore;

8.età > 65 anni;

9.ulcere non completamente cicatrizzate;

10.duodeno deformato.

 

I problemi della terapia di mantenimento riguardano la scelta del farmaco, la sua posologia e la durata somministrazione. Il farmaco di scelta dovrebbe essere quello che ha portato alla cicatrizzazione dell'ulcera. Tale farmaco dovrebbe essere somministrato a dosi dimezzate rispetto al dosaggio utilizzato per il trattamento dell'ulcera in atto. E' noto che il rischio di recidiva è elevato soprattutto nei primi due anni e che in seguito progressivamente decresce. La terapia di mantenimento dovrebbe essere quindi protratta per almeno 24 mesi. Studi eseguiti negli anni '80, prima delle recenti conoscenze sull'Helicobacter pylori, avevano dimostrato che la monosomministrazione serale di 150 mg di ranitidina riduce le recidive ulcerose ad un anno dal 60-90% al 20-25%.

La necessità di terapie così prolungate gioca senza dubbio a favore dei farmaci che sono stati più utilizzati e che hanno dimostrato un minor numero di effetti indesiderati anche nel lungo termine. Nell'attuale realtà in particolare la ranitidina risponde esigenze. Mancano invece a tutt'oggi sicure evidenze in questo senso per tutti gli altri farmaci descritti e a questo proposito va ricordato che ogni farmaco, specie se nuovo, deve essere considerato potenzialmente tossico nel trattamento a lungo termine fino a quando non venga dimostrato il contrario.

Accanto ad una terapia di mantenimento continuativa, ne è stata proposta una intermittente, che si basa sulla stagionalità dell'ulcera e che quindi deve essere instaurata all'inizio delle stagioni a "rischio ulcerogeno", cioè primavera e autunno. La percentuale di recidive con la terapia intermittente è comunque superiore rispetto alla terapia continua.

Recentemente è stata proposta anche una terapia "pulsata" con omeprazolo (20 mg tre giorni alla settimana). Questa terapia ridurrebbe le recidive a 6 mesi dal 67% al 23%.

 

TERAPIA DELLA RECIDIVA ULCEROSA

 

Nonostante l'eradicazione dell'infezione da Helicobacter pylori e la terapia di mantenimento, l'ulcera può recidivare per motivi non ancora definiti. La recidiva impone che il trattamento anti-ulcera venga ripristinato a dosi piene, come precedentemente descritto, e che venga ricercata e trattata l'eventuale infezione da Helicobacter pylori. Nel caso di recidiva di ulcera gastrica non deve essere sottovalutata l'importanza di un controllo endoscopico e bioptico della lesione, per escludere con certezza la malignità della stessa.

 

 

Letture consigliate

 

Bayless T.M. (ed.): Current therapy in malattie dell’apparato digerente e del fegato, edizione italiana. Doyma Italia, 1996.

Haubrich W.S., Schaffner F., Berk J.E. (eds.): Bochus gastroenterology (5a edizione). W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1994.

Sleisenger M. H., Fordtran J.S. (eds.): Gastrointestinal diseases. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1993.

 

 

 

Emilio Pisi

Professore Ordinario

Di Medicina Interna

Direttore Dipartimento di Medicina Interna,

Cardioangiologia, Epatologia

Università di Bologna

 

 

Marco Zoli

Professore Associato

Di Semeiotica e Metodologia Medica

Università di Bologna

 

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