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BREVE CORSO DI PNEUMOLOGIA

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INFILTRATI POLMONARI CON EOSINOFILIA INDOTTI DA FARMACI

C. Terzano – A. Petroianni

Sezione Malattie dell’Apparato Respiratorio – Università “La Sapienza”, Roma

La risposta di ipersensibilità alla somministrazione di un farmaco può presentarsi a livello polmonare con diverse modalità di interessamento: asma, BOOP (Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia

), polmonite interstiziale e fibrosi, infiltrato polmonare con eosinofilia, vasculite, versamento pleurico e ARDS.

La patologia polmonare eosinofila è caratterizzata da infiltrati polmonari eosinofili con accumulo di eosinofili negli alveoli ed interstizio polmonare, frequentemente associati ad eosinofilia ematica. Loeffler, nel 1932, descrisse un eterogeneo gruppo di patologie polmonari caratterizzate da eosinofilia polmonare ed infiltrati, con aumento dell’eosinofilia ematica di varia etiologia: parassiti, farmaci, sconosciuta. Nel 1952 Reeder e Goodrich⁽¹⁾ introdussero il termine di infiltrati polmonari con eosinofilia (PIE), e Allen e Davis, nel 1994, diedero luogo alla classificazione delle PIE in idiopatiche (Eosinofila polmonare semplice, polmonite eosinofila acuta, polmonite eosinofila cronica, sindrome ipereosinofila) e secondarie (Farmaci, parassiti, miceti, batteri, vasculiti e connettivopatie, inalanti tossici) ⁽²⁾.

Diversi farmaci sono stati riportati in letteratura come causa di PIE⁽³⁾. Tra i più frequenti, con più di 100 casi riportati per ognuno, rientrano: acido acetilsalicilico, amiodarone, bleomicina, captopril, carbamazepina, sali d’oro, idroclorotiazide, GM-CSF, mezzi di contrasto iodato, metotrexato, minociclina, nitrofurantoina, fenitoina, sulfamidici, sulfasalazina, l-triptofano. Oggi il loro numero è in continua crescita (Tab.1).

La patologia polmonare eosinofila indotta da farmaci richiede un attento approccio diagnostico, essendo prevalentemente una diagnosi di esclusione^(4,5). La raccolta anamnestica risulta pertanto di fondamentale importanza. Particolare attenzione è da porre alla presenza di storia di atopia, asma, rinite allergica, pregressa allergia a farmaci, infezioni elmintiche, collagenopatie, malattie infiammatorie intestinali e cutanee, esposizione ad allergeni e inalanti tossici, viaggi tropicali. La storia farmacologica deve essere molto dettagliata, anche in considerazione del fatto che il periodo dall’inizio del trattamento alla comparsa della sintomatologia è variabile⁽⁴⁾.

I sintomi sono per lo più aspecifici e spesso si associano a patologie polmonari concomitanti e preesistenti (asma, BPCO). I più frequenti risultano: tosse, febbre, dispnea, respiro sibilante, dolore toracico.

 In alcuni casi la polmonite eosinofila può presentarsi in forma severa con un quadro di insufficienza respiratoria tale da richiedere ossigenoterapia e ricovero in terapia intensiva.

All’esame obiettivo particolare attenzione va posta per l’intero apparato respiratorio, cute, stazioni linfonodali, addome (milza). L’apparato respiratorio deve essere attentamente valutato a partire dalle alte (rinite, poliposi) fino alle basse vie aeree (asma, sibili), così come la cute per la ricerca di segni di angioite e porpora da vasculiti.

Gli esami di laboratorio utili alla diagnosi comprendono: la conta degli eosinofili ematici, piastrine, IgE sieriche, VES, esame espettorato, test allergometrici cutanei, esame parassitologico delle feci, ANA, precipitine sieriche IgG per Aspergillus, esame del liquido pleurico. All’esame dell’espettorato si osserva eosinofilia (limite normale di eosinofili <2.5% di cellule).

Tra i test utilizzati per l’identificazione del farmaco responsabile il test di stimolazione linfocitaria (DLST) risulta poco sensibile ed il rechallenge test non sempre eticamente corretto⁽⁴⁾.

A livello radiologico si possono riscontrare infiltrati polmonari periferici diffusi a distribuzione irregolare, linfoadenopatie e versamento pleurico. Alcuni farmaci possono indurre per lo più quadri radiologici ben precisi ma non esclusivi

: opacità alveolari focali (amiodarone, nitrofurantoina, acido para-aminosalilcilico, penicilline, sulfonamidi, aspirazione oli minerali), opacità alveolari diffuse (cocaina, eroina, citosina, IL-2, triciclici, salicilati, penicillamina), opacità interstiziali diffuse (methotrexate, nitrofurantoina, bleomicina, ciclofosfamide, amiodarone, sali d’oro, tocainide), noduli polmonari (amiodarone, bleomicina, ciclosporina) ^(3,5).

Le prove di funzionalità respiratoria sono caratterizzate durante la fase acuta della malattia da un quadro di tipo restrittivo con riduzione della capacità di diffusione del CO (DLCO), mentre durante la fase di risoluzione persiste un lieve deficit della DLCO e può comparire un quadro funzionale ostruttivo, se presente asma⁽⁷⁾.

Indagine strumentale di fondamentale importanza diagnostica risulta l’esame broncoscopico con BAL, per identificare il quadro di eosinofilia, ed in casi estremi anche la biopsia polmonare. Nel BAL risulta significativo una percentuale di eosinofili > 25%. La biopsia polmonare è indispensabile se si sospetta una vasculopatia (angioite necrotizzante), un’interstiziopatia o una polmonite eosinofila cronica.

La diagnosi differenziale della polmonite eosinofila deve prendere in considerazione patologie da parassiti (larva migrans, filaria), tubercolosi, sarcoidosi, M.di Hodgkin, tumore del polmone, leucemia eosinifila, connettivopatie e vasculiti (AR, Wegener, poliarterite nodosa), inalazione di sostanze tossiche (fumi della gomma, tricloroetano, polveri di nickel), enteropatia infiammatoria e PIE idiopatiche^(6,7).

Nel caso il soggetto presenti una storia di asma bisogna valutare la possibilità che la patologia di base possa essere accompagnata da un quadro di eosinofilia ematica. In questi pazienti, inoltre, particolare attenzione va posta per l’aspergillosi broncopolmonare allergica, l’angioite necrotizzante (Churg-Strauss) e la polmonite eosinofila cronica.

Il primo e, generalmente, decisivo approccio terapeutico della patologie eosinofila indotta da farmaci è la sospensione del farmaco sospettato. In casi più severi può essere necessaria una terapia con corticosteroidi (prednisone 1mg/Kg/die, con dose di mantenimento di 10mg/die per 4 settimane), broncodilatatori ed ossigenoterapia⁽⁷⁾. Generalmente gli infiltrati sono reversibili alla sospensione del farmaco in questione, anche se alcuni, come la nitrofurantoina, danno luogo ad una forma subacuta e cronica, anche dopo sospensione, con possibile danno parenchimale permanente e fibrosi.

Durante il follow-up è indispensabile il monitoraggio dell’eosinofilia ematica, controllo della funzionalità polmonare (spirometria globale e DLCO), Rx torace o HRCT. Particolare attenzione va posta alla neo-somministrazione di possibili farmaci inducenti.

La malattia polmonare eosinofila da farmaci è una patologia relativamente frequente. Attualmente risulta sottostimata a causa della difficoltà diagnostica e di identificazione dell’agente responsabile della reazione⁽⁴⁾. Spesso le stesse patologie polmonari concomitanti possono mascherare il quadro di reazione eosinofila e la caratteristica di reversibilità degli infiltrati può contribuire al mancato riconoscimento diagnostico.

Soprattutto per i trattamenti terapeutici di breve durata, come l’antibioticoterapia, raramente si giunge ad una corretta osservazione della reazione polmonare eosinofila,  se non di una particolare gravità. Per i trattamenti a lungo termine, le cosiddette terapie croniche, tale limite è meno evidente e le valutazioni diagnostiche e terapeutiche risultano più agevoli.

In definitiva, la patologia eosinofila indotta da farmaci è una patologia da prendere in considerazione in caso di comparsa o modificazione della sintomatologia respiratoria ed eosinofilia ematica. Il sempre maggior numero di farmaci coinvolti, anche di alcuni ritenuti relativamente sicuri⁽⁷⁾, pone l’attenzione al pronto riconoscimento di tali reazioni farmacologiche e alla rapida impostazione del piano terapeutico, sfruttando al meglio le sempre più innovative capacità diagnostiche degli esami oggi disponibili.

Bibliografia:

1.       Reeder WH, Goodrich BE. Pulmonary infiltration with eosinophilia (PIE syndrome). Ann Intern Med 1952;36:1217-40

2.       Allen JN, Davis WB. Eosinophilic Lung Diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1423-38

3.       Camus PH, Foucher P, Bonniaud PH, Ask K. Drug-induced infiltrativi lung disease. Eur Respir J 2001; 18:Suppl.32,93s-100s

4.       Gruchalla R. Clinical assessment of drug-induced disease. Lancet 2000;356:1505-11

5.       Ozkan M, Dweik RA, Ahmad M. Drug-induced lung disease. Cleve Clin J Med 2001; 68(9):782-5, 789-95

6.       Oermann CM, Panesar KS, Langston C, Larsen GL et al. Pulmonary infiltrates with eosinophilia syndromes in children. J Pedriatrics 2000; 136(3): 351-58

7.       Terzano C, Petroianni A. Clarithromycin and pulmonary infiltration with eosinophilia. BMJ 2003; 326:1377-8