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BREVE CORSO DI PNEUMOLOGIA

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FARMACOTERAPIA DELLA SARCOIDOSI

A.    Pesci

Università di Parma

Introduzione

Nell’ultimo decennio sono considerevolmente aumentate le nostre conoscenze sulla patogenesi della sarcoidosi (S). La S appare come la malattia umana maggiormente caratterizzata da una risposta immune Th-1 polarizzata. Infatti essa è caratterizzata dalla espressione di citochine quali l’interferon-gamma, l’interleuchina 12 e l’inteleuchina 18, conosciuta anche come fattore aumentante l’interferon-gamma. Nella S  è stata anche dimostrata la presenza di una espansione oligoclonale di cellule T esprimenti uno specifico T-cell receptor, consistente con una malattia guidata da una stimolazione antigenica specifica. Purtroppo la natura di questi antigeni stimolanti rimane sconosciuta, anche se alcuni studi hanno riportato all’attenzione dei ricercatori l’ipotesi infettiva ( in particolare i micobatteri e i proprionibatteri). Nonostante queste nuove conoscenze il trattamento della S è ancora basato sulla selezione empirica di farmaci basata su studi osservazionali e sulla loro potenziale tossicità. Alla luce delle nuove conoscenze sui meccanismi di formazione del granuloma è tuttavia possibile ipotizzare l’uso di nuovi farmaci.

Principi generali di trattamento derivati dall’osservazione clinica

1.     La soppressione della formazione di nuovi granulomi preserva la funzione degli organi interessati e minimizza gli effetti a lungo termine della riparazione fibrosa.

2.     I corticosteroidi sono efficaci nel sopprimere l’attività dei granulomi nella maggior parte dei pazienti, certamente a breve termine e probabilmente anche a lungo termine.

3.     Per la maggior parte dei pazienti vi è un livello di farmaco sopra il quale vi è inibizione della formazione di granulomi e sotto il quale vi è progressione.

4.     La cinetica di formazione dei granulomi e di danno d’organo è diversa da paziente a paziente.

5.     Differenti organi o tessuti colpiti da S reagiscono in modo diverso a differenti farmaci. Per esempio i farmaci antimalarici sono più efficaci nel trattare le forme cutanee e mucosali piuttosto che quelle polmonari.

Questi aspetti sono fondamentali nella scelta del trattamento per la S, anche se la base scientifica di queste osservazioni cliniche non è completamente conosciuta.

Qui di seguito verranno classificati i farmaci utilizzati nel trattamento della S in base alla loro capacità di agire in differenti momenti della formazione del granuloma.

Trattamenti che mirano alla soppressione dell’inizio del formarsi del granuloma:

Essi sono composti da farmaci che possono ridurre la deposizione di antigene, aumentare la clearance degli antigeni o inibire la processazione e presentazione antigenica:

1.     Trattamenti antibiotici: sebbene ancora controverso, i micobatteri ed i proprionibatteri sono i germi più convincemente legati alla S. In questo contesto la doxiciclina e la minociclina, attivi verso il proprionibacterium acnes, ed il dapsone e la clofazimina, che hanno proprietà antimicobatteriche, sono risultati efficaci in un subset di pazienti con S.

2.     Farmaci antimalarici: la clorochina e la idrossiclorochina sono farmaci di prima linea per il trattamento della S cutanea o mucosale, quando non necessita l’uso degli steroidi. La loro azione sembra essere legata all’inibizione della presentazione antigenica. Questa è l’unica classe di farmaci con questa azione è potrà essere interessante un loro impiego in schemi terapeutici che vedono l’impiego di più farmaci.

Trattamento della forma granulomatosa progressiva:

La maggior parte dei trattamenti efficaci nella S hanno una chiara attività antiinfiammatoria che direttamente sopprime lo sviluppo della attività granulomatosa.

1.     Corticosteroidi: il loro intimo meccanismo nell’inibire la S non è conosciuto, ma sicuramente diminuiscono l’attivazione T cellulare ed attivano l’apoptosi dei T linfociti attivati.

2.     Azatioprina: è un farmaco che inibisce maggiormente l’immunità cellulo-mediata piuttosto che quella umorale. Il suo utilizzo è riservato a forme progressive non rispondenti a trattamenti meno tossici, compreso quello con steroidi a basso dosaggio.

3.     Methotrexate: utilizzato a basse dosi ha una attività antiinfiammatoria legata al rilascio di adenosina. E’ un farmaco utile nel trattamento della S anche se deve essere chiarito sel asua efficacia è legata ad una diretta azione sulla S o piuttosto ad un effetto steroide-sparing.

4.     Ciclosporina: questa immunofillina inibisce la risposta T cellulo-mediata inibendo la calcineurina che segue alla stimolazione del T cell receptor, ma non inibendo le molecole co-stimolatorie come il CD28 ed il CD40 ligando sulla superficie della cellula T. Questa molecola ha dimostrato una scarsa efficacia in un picolo numero di pazienti. Ciò fa nascere il sospetto che bloccare solo il T cell receptor non sia sufficiente nel trattamento della S. A questo riguardo sarà interessante vedere se molecole come la rapamicina e il micofenolato mofetil, che inibiscono l’attività T cellulare con altro meccanismo, siano efficaci nella S.

Inibizione della produzione di Tumor Necrosis Factor (TNF)

Il TNF gioca un ruolo fondamentale nella formazione del granuloma sperimentale, è espresso sia nei granulomi che nei macrofagi alveolari di pazienti con S, la riduzione della sua produzione da parte dei macrofagi correla con una evoluzione migliore ed, infine, il polimorfismo genetico del TNF correla con il fenotipo di malattia. Numerose sostanze o farmaci possono modulare la produzione del TNF nei pazienti con S.

1.     Pentossifillina: essa inibisce la produzione di TNF da parte dei macrofagi alveolari e di Interleuchina 12 da parte delle cellule mononucleate del sangue. Il farmaco sembra avere un ruolo limitato solo alle forme lievi di S.

2.     Talidomide: essa inibisce la produzione di TNF da parte delle cellule mononucleate ed altera l’espressione di Interleuchina 1, 2, 4, 6 ed 8. Il farmaco ha inoltre capacità antiangiogenetiche. Esso si è dimostrato sporadicamente efficace nella S cutanea e mucosale ma non in quella polmonare. Il farmaco è notevolmente tossico, compreso la teratogenicità, ed il suo uso è di seconda o terza linea nella S cutanea deturpante.

3.     Etanercept: questo prodotto è una proteina di fusione dimerica tra la porzione Fc di immunoglobulina G ed il recettore umano per il TNF. Il composto è potenzialmente attivo nel trattamento della S, ma non esistono ancora studi in tal senso.

4.     Infliximab: questo agente biologico è un anticorpo monoclonale chimerico umanizzato, formato rimpiazzando la parte variabile di una IgG umana con quella di un anticorpo monoclonale di topo contro il TNF. Vi sono sporadiche descrizione di azione terapeutica nella S, inclusa la forma steroide resistente.

Il futuro del trattamento della S sarà mirato a prevenire l’accumulo iniziale degli antigeni patogenetici o di aumentare la loro clearance immuno-mediata. Per sopprimere la formazione dei granulomi dovranno essere identificate nuove molecole immunosoppressive meno tossiche. Nelle forme croniche farmaci anti-TNF o l’uso di molecole antiinfiammatorie, come l’interleuchina 10, saranno preferite. Come pure andrà studiata l’efficacia terapeutica di inibire chemochine e i loro recettori.

Lo scopo finale del trattamento della S sarà sempre quello di inibire la formazione del granuloma e limitare, quindi, il danno d’organo e la fibrosi in quei pazienti che dimostrano una malattia cronica progressiva.