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BREVE CORSO DI PNEUMOLOGIA

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FARMACOTERAPIA DELLE VASCULITI:

QUALI NOVITA ?

Salvatore Antonelli

Azienda Ospedaliera S.Camillo-Forlanini, Roma

Le vasculiti sono un gruppo eterogeneo di patologie, ad eziologia spesso sconosciuta ed a probabile patogenesi immunologica, caratterizzate sul piano istopatologico dalla presenza di fenomeni flogistici e necrotici a carico della parete dei vasi sanguigni a cui fa seguito ischemia dei tessuti interessati dal processo patologico. Sono interessati diversi tipi di vasi ( arterie, arteriose, vene, venule) in diverse sedi anatomiche e questo spiega la grande eterogeneità anatomo-clinica.

Delle numerose classificazioni proposte, quella che ha riscosso unanimità di consensi appartiene all’American College of Rheumatology (1) del 1990, anche se nel 1994 un “International Consensus Group” ha rivisitato la classificazione delle vasculiti utilizzando nuovi criteri (2). Il risultato dell’impresa ha visto come esito primario la distinzione della Poliangioite Microscopica (PM) dalle precedenti forme a cui era stata assimilata.

Un rilevante progresso nella comprensione della patogenesi delle vasculiti è stata la scoperta degli Anticorpi contro il Citoplasma dei Neutrofili (ANCA) fatta da Davies e al. nel 1982 (3). L’importanza è avvalorata dall’attuale tendenza classificativa a denominare la Poliangiote Microscopica, la Granulomatosi di Wegener (GW) e la Sindrome di Churg-Strauss  “Vasculiti ANCA-associate”.

Nonostante i continui progressi la patogenesi delle vasculiti rimane tuttora non chiara. Possiamo riassumere il meccanismo come la risultante di tre azioni effettrici:  la presenza di una noxa infettiva, la comparsa di anticorpi diretti contro componenti del tessuto vascolare ( e.g. anticorpi anti membrana basale), coinvolgimento passivo della parete vasale secondario al processo infiammatorio. Il primum movens nella patogenesi è rappresentato dall’attivazione di linfociti T CD4⁺  indotta dalle Antigen Presenting Cells (APC) a cui fa seguito l’attivazione di linfociti B con produzione di autoanticorpi fra cui spiccano gli ANCA. Passo successivo è l’attivazione del complemento e la chemiotassi dei neutrofili. Al processo si aggiungono le azioni svolte da alcune chemochine ( p.es. IL-4 nella S. di Churg Strass), molecole di adesione (ICAM-1, selectina-E, VCAM-1) ed infine, nelle situazioni a prevalente espressione di cellule Th1, IFN-γ e TNF-α.

La diagnosi delle vasculiti si basa sulla combinazione di parametri clinici, sierologici, istologici ed eventualmente angiografici. La compromissione di importanti funzioni d’organo (p.es. polmone o rene) e in alcuni casi la vita del paziente dipendono dalla precocità nel formulare la diagnosi e dalla tempestività nell’instaurare la terapia idonea. Di notevole ausilio a tale scopo è stata l’introduzione di algoritmi diagnostici.

L’utilità del trattamento farmacologico è subordinata inoltre alla valutazione dell’attività di malattia che dovrà basarsi non solo su parametri di laboratorio ( indici di flogosi, determinazione degli ANCA) ma anche in relazione all’aspetto clinico ed al coinvolgimento d’organo. Ai fini di una più chiara e immediata comprensione della terapia ci è sembrato utile fare riferimento alla classificazione che suddivide le vasculiti in:  vasculiti dei grossi vasi, vasculiti dei vasi di medio calibro, vasculiti dei piccoli vasi. Queste ultime suddivise ancora in : vasculiti ANCA associate, vasculiti da immunocomplessi, vasculiti paraneoplastiche, vasculiti da malattie infiammatorie croniche intestinali (vedi tab. I). Per brevità di trattazione ci soffermeremo solo sulle patologie di maggiore rilevanza clinica e con evidente impegno polmonare.

GRANULOMATOSI DI WEGENER

 Tra le vasculiti ANCA associate la Granulomatosi di Wegener è quella che più  si avvale dell’associazione corticosteroidi e ciclofosfamide (CYC) per via orale, anche se non tutti i pazienti rispondono a tale trattamento e molti presentano effetti collaterali importanti. Talvolta la grave insufficienza renale richiede un trattamento emodialitico che, unitamente alla terapia farmacologia, garantisce in oltre il 55% dei casi un ripristino quantomeno parziale della funzionalità renale. Il trattamento convenzionale consiste nell’iniziare con la CYC al dosaggio di 2 mg/Kg/die per os in associazione a prednisone 1 mg/kg/die, quest’ultimo da proseguire per almeno 4 settimane. La terapia steroidea sarà gradualmente ridotta, in caso di sensibile riduzione dell’attività di malattia e stabilizzazione delle lesioni d’organo, a 60 mg/kg a gg. alterni e successivamente ridotto fino a sospensione. La CYC va invece continuata per almeno 1 anno dalla remissione clinica. Nei p. con forme particolarmente gravi o fulminanti di malattia il dosaggio iniziale della CYC può essere elevato a 3-5 mg/kg/die. Negli ultimi anni, alla terapia per os, si è affiancato l’uso di boli  di CYC per via e.v. al dosaggio di 750 mg/m² somministrati ogni 4 settimane per 1 anno anche se studi condotti in proposito hanno evidenziato una miglior tollerabilità ma una minore efficacia rispetto al trattamento quotidiano per os (4). Il Methotrexate (MTX), da impiegare solo nei p. con forme limitate o moderate di malattia e comunque  in associazione a cortisone, viene usato al dosaggio iniziale di 0,3 mg/Kg/sett. e.v. fino a raggiungere una dose massima di 25 mg/sett. Il ruolo del trimethoprim/sulfametossazolo rimane tuttora controverso (5). L’uso del farmaco è nato dall’ipotesi di una eziologia infettiva (Stafilococco Aureo) della GW ma tuttora non esiste nessun dato comprovante l’efficacia del farmaco. Gli studi finora condotti con la Ciclosporina A (CysA), rari e discordanti non consentono una obiettiva valutazione del farmaco. Analoghe considerazione vanno fatte per il Micofenolato Mofetil, per le Immunoglobuline ad alte dosi per via e.v. (400 mg/Kg/die per 5 gg.) (6), per la plasmaferesi. Fanno eccezione i p. dializzati con emorragie polmonari in cui il trattamento plasmaferetico trova una specifica indicazione. Le attuali terapie sperimentali comprendono l’uso di un anticorpo monoclonale diretto contro i linfociti T, denominato CAMPAT- IH, anticorpi contro i recettori di adesione (anti CD 18) ed infine un anticorpo chimerico diretto contro il recettore solubile del TNF-α denominato Etanercept.

SINDROME DI CHURG-STRAUSS

La terapia d’attacco prevede l’uso di prednisone (1 mg/kg/die) o di una dose equivalente di metilprednisolone (7), da sola o in associazione a ciclofosfamide. Nelle forme particolarmente aggressive può essere indicato l’uso di boli venosi di metil prednisolone al dosaggio di 15 mg/kg ripetuti ad intervallo di 24 h per tre giorni.

La ciclofosfamide, consigliata nei p. con fattori prognostici sfavorevoli, è preferibilmente somministrata per via e.v. a boli di 15 mg/Kg ogni 4 settimane o, secondo il protocollo del French Cooperative Study Group, al dosaggio di 0,6 gr/m² al mese per 12 mesi (8). La somministrazione orale prevede una dose di 2-3 mg/kg/die per 1 anno.

POLIANGITE MICROSCOPICA

Malattia a prognosi severa, la Poliangite Microscopica necessita di un trattamento particolarmente aggressivo e precoce. Sono infatti consigliate dosi elevate di steroide (1 mg/kg/die di prednisone) associate a ciclofosfamide per os (2-3 mg/kg/die). L’azatioprina trova collocazione solo nelle fasi di remissione della malattia. Nelle forme caratterizzate da glomerulonefrite rapidamente progressiva o da emorragia polmonare è consigliabile l’uso di boli di metilprednisolone al dosaggio di 1 gr/die per 3-5 giorni consecutivi. Di recente introduzione è l’uso di Immunoglobuline e.v. (400 mg/kg/die per 5 giorni consecutivi). Alcuni promettenti risultati sono stati conseguiti con  l’anticorpo monoclinale CAMPATH-IH e con un anticorpo monoclonale anti-CD4.

POLIARTERITE NODOSA

Si distingue una terapia della PAN non associata ad infezione da HBV dalla forma associata ad infezione da HBV. La prima prevede l’uso di steroidi ad alto dosaggio: si predilige il prednisone (1 mg/kg/die). Con il miglioramento clinico e degli indici di flogosi il dosaggio cortisonico va progressivamente ridotto di 2,5 mg ogni 10 giorni per un mese e successivamente di 2,5 mg ogni settimana fino a raggiungere la metà della dose iniziale. Tale dose deve essere mantenuta per 3 settimane e quindi nuovamente ridotta di 2,5 mg ogni settimana fino a raggiungere 20 mg/die. Infine ulteriore scalaggio a 10 mg/die conservato per 3 settimane  e successiva riduzione di 1 mg/mese finoa completa sospensione. In caso di associazione a ciclofosfamide la riduzione dello steroide è più breve. Anche in questa malattia la ciclofosfamide è consigliata alla dose di 2-3 mg/kg/die per os e solo nelle forme aggressive. Alternativa alla somministrazione per os è rappresentata da boli mensili e.v. di 0,7-1gr/m² per 1 anno. Nelle forme associate ad infezione da HBV è indicato, oltre al trattamento steroideo e/o con immunoppressori l’uso di agenti antivirali come la vidarabina o l’ interferone-α 2b.

GRANULOMATOSI LINFOMATOIDE

Malattia ad elevata mortalità (65-90 % entro i primi 2 anni di diagnosi) la granulomatosi linfomatoide prevede l’uso di protocolli analoghi a quelli impiegati nei linfomi aggressivi. Uno dei più usati è il MACOP-B costituito dall’associazione di methotrexate, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristrina, bleomicina e prednisone. Nelle forme limitate alcuni Autori propongono l’uso di prednisone in associazione a clorambucil e ciclofosfamide.

Tabella I

VASCULITI DEI GROSSI VASI

Arterite a cellule giganti

Arterite di Takayasu

VASCULITI DEI VASI DI MEDIO CALIBRO

Poliarterite nodosa

Malattia di Kawasaki

Vasculiti primarie granulomatose del SNC

VASCULITI DEI PICCOLI VASI

Vasculiti ANCA associate

  Poliangite Microscopica

  Granulomatosi di Wegener

  Sindrome di Churg-Strauss

  Vasculiti indotte da farmaci e ANCA associate

Vasculiti da immunocomplessi

  Porpora di Schonlein-Henoch

  Vasculite crioglobulinemica

  Vasculite lupica

  Vasculite reumatoide

  Vasculite nella sindrome di Sjogren

  Vasculite ipocomplementemica orticarioide

  Malattia di Behcet

  Sindrome di Goodpasture

  Vasculite  da malattia da siero

  Vasculite da farmaci

Vasculiti paraneoplastiche

  Vasculite indotta da malattie linfoproliferative

  Vasculite indotta da malattie mieloproliferative

  Vasculite associata a carcinoma

BIBLIOGRAFIA

1) Hunder G, Arend W, Bloch D, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Introduction. Arthritis Rheum. 1990, 33: 1065-67

2) Jannette C, Falk R, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthirtis Rheum 1994, 37: 187-92

3) Davies D, Moran J, Nail J, et al. Segmental necrotising glomerulonephritis with antineutrophil antibody: possible arbovirus aetiology ? Br Med J 1982, 285:606

4) Hoffman GS, Leavitt RY, Fleisher TA, Minor JR, Fauci AS. Treatment of  Wegener’s granulomatosis with intermittent high-dose intravenous

5) Leavitt RY, Hoffman GS, Fauci AS. Response: the role of trimethoprim/sulfamethoxazole in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum, 1988, 31: 1073-4

6) Richter C, Schnabel A, Cernok E, et al. Treatment of anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated systemic vasculitis with high dose intravenous immunoglobulin. Clin Exp Immunol, 1996; 101.2-7

7) Guillevin L, Lhote F, Jarrousse B, et al. Treatment of polyarteritis nodosa and Cherg- Strauss syndrome. A meta-analysis of 3 prospective controlled trials including 182 patients over 12 years. Ann Med Interne (Paris). 1992; 143: 405-16

8) Guillevin L, Lhote F, Cohen P, et al. Corticosteroids plus pulse cyclophosphamide and plasma exchanges versus steroids plus cyclophosphamide alone in the treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome patients with factors predicting poor prognosis. A prospective, randomized trial in sixty-two patients. Arthritis Rhem. 1995; 38: 1638-45